局部進展期腎癌術前CRP/Alb比值對預后的價值

張大為　張桂銘　劉勇

[摘要]目的 探討術前C-反應蛋白/清蛋白（CRP/Alb）的比值在預測局部進展期腎癌病人預后中的作用。方法 回顧性分析78例局部進展期腎癌病人的臨床資料，所有病人病理類型均為透明細胞癌，根據受試者工作特征（ROC）曲線計算CRP/Alb最佳臨界值，按最佳臨界值將病人分為CRP/Alb高比值組和CRP/Alb低比值組，比較兩組間臨床病理特征的差異，并采用Kaplan-Meier生存分析、單變量和多變量Cox比例風險模型分析CRP/Alb比值預測腎癌病人預后的價值。結果 CRP/Alb比值與病人Fuhrman分級及T分期相關（χ2=6.159、11.496，P<0.05）。Kaplan-Meier生存分析顯示，CRP/Alb高比值組總生存時間明顯低于CRP/Alb低比值組（t=4.242，P<0.05）。單因素分析顯示，腫瘤的T分期（P=0.003）、CRP/Alb比值（P=0.047）與預后相關;多因素回歸分析顯示，T分期（P=0.002）、CRP/Alb比值（P=0.026）與腎癌的總生存率相關，是獨立的預后因素。結論 CRP/Alb比值升高是局部進展期腎癌病人總生存率的獨立預后指標，可作為判斷預后和術后輔助治療的依據。

[關鍵詞] 腎腫瘤;疾病惡化;C反應蛋白質;白蛋白類;預后

[中圖分類號] R737.11[文獻標志碼] A[文章編號] 2096-5532（2020）04-0413-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.082

[網絡出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200417.0910.004.html;2020-04-17 17：14

VALUE OF PREOPERATIVE C-REACTIVE PROTEIN/ALBUMIN RATIO IN PREDICTING THE PROGNOSIS OF PATIENTS WITH LOCALLY ADVANCED RENAL CARCINOMA

ZHANG Dawei， ZHANG Guiming， LIU Yong

（Department of Urology， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the value of preoperative C-reactive protein/albumin （CRP/Alb） ratio in predicting the prognosis of patients with locally advanced renal carcinoma.Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 78 patients with local advanced renal carcinoma， and all patients had a pathological type of clear cell carcinoma. According to the optimal cut-off value of CRP/Alb ratio calculated by the receiver operating characteristic （ROC） curve， the patients were divided into high CRP/Alb group and low CRP/Alb group， and clinicopathological features were compared between the two groups. Kaplan-Meier survival analysis and univariate and multivariate Cox proportional hazards model analyses were performed to investigate the value of CRP/Alb ratio in predicting the prognosis of patients with renal carcinoma. Results CRP/Alb ratio was correlated with Fuhrman grade and T stage （χ2=6.159，11.496;P<0.05）. The Kaplan-Meier survival analysis showed that the high CRP/Alb group had a significantly shorter overall survival time than the low CRP/Alb group （t=4.242，P<0.05）. The univariate analysis showed that tumor T stage （P=0.003） and CRP/Alb ratio （P=0.047） were associated with prognosis， and the multiva-riate regression analysis showed that T stage （P=0.002） and CRP/Alb ratio （P=0.026） were correlated with the overall survival rate of renal carcinoma and were independent prognostic factors.Conclusion Elevated CRP/Alb ratio is an independent prognostic indicator for overall survival rate in patients with locally advanced renal carcinoma and can thus be used as a basis for prognosis prediction and postoperative adjuvant therapy.

[KEY WORDS] kidney neoplasms; disease progression; C-reactive protein; albumins; prognosis

腎癌是泌尿系腫瘤中最常見的惡性腫瘤之一，其占全身惡性腫瘤的2%～3%[1]。由于健康查體的普及和影像學技術的廣泛應用，尤其是腹部超聲和CT檢查，使得腎臟腫瘤的檢出增加[2]。局限性腎癌病人通常接受治療性全腎或部分腎切除術，高達40%的病人腫瘤最終會在遠處復發[3-4]。此外，大約1/3的腎癌病人在初診時即已出現轉移。盡管采用了分子靶向治療，但腎癌病人5年總生存率很少超過10%[5-6]。即使是腫瘤分期、分級等臨床病理參數相似的局部進展期腎細胞癌的臨床病程也難以預測[7-8]。因此，明確預后因素對指導手術后病人管理具有重要意義。越來越多的研究結果表明，炎癥指標C-反應蛋白（CRP）在多種癌癥，包括腎癌中

均有預后評估的作用[9-10]。也有研究表明，術前營養狀況如低清蛋白（Alb）血癥與腎癌根治性或部分切除術后預后較差有關[11-12];術前CRP/Alb比值為肝癌、胃癌和小細胞肺癌的獨立預后標志物[13-15]。目前，CRP/Alb比值在腎癌中的作用研究較少[16]，尤其在局部進展期腎癌預后中的作用未有報道。本文探討CRP/Alb比值在局部進展期腎癌病人中的預后價值，為其術前治療提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 一般資料

收集2008—2017年我院收治、行腎癌根治性切除術的局部進展期腎癌病人的臨床資料，并進行回顧性研究。病人入選標準：①經細胞學或組織學診斷為腎透明細胞癌;②有全血實驗室檢測數據，包括根治性切除術前1周內血清CRP和Alb;③術前影像學或術后病理學檢查證實為局部進展期腎癌，2010年AJCC臨床分期為Ⅲ期，其中包括T1N1M0、T2N1M0、T3N0M0、T3N1M0。排除標準：①手術切除前沒有血液標本實驗室檢測結果的病人;②活動性炎癥病人和其他惡性腫瘤病人。最終納入符合標準病人78例，均有臨床和病理資料，包括手術時年齡、性別、體質量指數（BMI）、高血壓、糖尿病、吸煙、T分期、淋巴結轉移以及Fuhrman 分級等。所有血標本均在首次治療前1周內采集。

1.2 病人隨訪

手術后2年內每3個月、2～5年每6個月、5年后每1年進行1次CT檢查。最后1次隨訪日期為2018年11月1日。總生存率（OS）從手術日期到死亡日期或最后1次隨訪計算。

1.3 統計學分析

應用SPSS 21.0軟件進行統計學處理。采用χ2檢驗比較不同CRP/Alb比值組的臨床病理特征之間的差異。通過受試者工作特征（ROC）曲線，結合靈敏度和特異度的結果，將曲線上Youden指數最大的切點作為確定炎癥因子水平的最佳分界點，計算曲線下面積（AUC）。采用Kaplan-Meier法進行生存分析和曲線繪制，使用對數秩檢驗比較不同CRP/Alb比值組的差異。應用Cox比例風險模型分析單變量分析中具有顯著意義的變量，變量與其他變量顯著相關，則將其排除在最終的多變量分析之外，多變量分析計算95%置信區間（95%CI）的危險比（HR）。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CRP/Alb比值與臨床病理特征的相關性

根據ROC曲線計算得出CRP/Alb比值的最佳臨界值為0.080（圖1）。按最佳臨界值將病人分為高比值組（CRP/Alb比值≥0.080）與低比值組（CRP/Alb比值<0.080），兩組比較，Fuhrman分級、T分期差異有顯著性（χ2=6.159、11.496，P<0.05），年齡、性別、BMI、高血壓、糖尿病、吸煙、淋巴結轉移等差異無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2 腎癌病人預后影響因素單因素和多因素分析

單因素分析顯示，腫瘤的T分期（P=0.003）、CRP/Alb比值（P=0.047）與預后相關;多因素分析結果顯示，CRP/Alb比值（P=0.026）、T分期（P=0.002）與局部進展期腎癌的OS相關，是局部進展期腎癌病人的獨立預后因素。見表2、3。

2.3 不同CRP/Alb比值組總生存期比較

Kaplan-Meier生存分析顯示，CRP/Alb高比值組總生存期為（65.020±4.021）月，明顯低于CRP/Alb低比值組的（74.683±3.532）月，差異有統計學意義（t=4.242，P<0.05）。見圖2。

3 討論

已有研究表明，全身免疫應答機制在腫瘤侵犯和進展中發揮了重要的作用[17]。在相關的炎癥反應預后指標中，CRP在多種癌癥包括腎癌中均已被證實是有效的系統性炎癥評分指標[18]。還有研究表明，CRP是多種原發性惡性腫瘤炎癥相關的預后指標[19-20]。其機制可能為：①腫瘤生長引起的周圍組織炎癥可能導致CRP水平升高[21];②CRP可能是機體免疫系統對腫瘤抗原反應的一種指示性標志物[22];③腫瘤伴隨著炎癥性細胞因子的釋放和炎癥微環境的形成，炎癥細胞又促進了腫瘤的發展[23]。有研究指出，在惡性腫瘤病人體內血清CRP水平均有不同程度的增高，局部進展期腎癌病人血清CRP水平明顯高于正常人群，CRP水平升高與腫瘤病人的預后較差有關，與腫瘤進展存在相關性[13，24]。低Alb水平是一種機體營養狀態不良的表現，有研究表明Alb水平與不同腫瘤（如肺癌、胃癌和結腸癌）病人的預后相關，可導致腫瘤病人生存期縮短和腫瘤進展[24]，故CRP/Alb比值可以預測腫瘤病人的生存期[13]。本文研究結果也表明，CRP/Alb比值升高與局部進展期腎癌病人OS較低有關，是一種潛在的腫瘤反應和預后的標志物。

本研究單因素分析結果顯示，局部進展期腎癌病人CRP/Alb比值越高，預后越差;多因素分析表明，CRP/Alb比值是局部進展期腎癌病人的獨立預后因素，可以獨立預測局部進展期腎癌病人的術后生存;CRP/Alb高比值組的OS明顯低于CRP/Alb低比值組，差異有顯著性。提示CRP/Alb比值與局部進展期腎癌病人的生存期有關，高CRP/Alb比值建立在血清高CRP和低Alb水平的基礎上。以上結果表明，CRP/Alb比值作為系統性炎癥評分指標，在預測局部進展期腎癌病人預后方面有明顯作用。在后續研究中需擴大樣本量繼續深入分析。

本文研究結果提示術前抗炎治療以及補充營養可能會使病人受益。首先，根據術前CRP/Alb比值可以選擇高危病人進行進一步的管理和治療;其次，本文結果可以用于未來臨床試驗中更有可能對生物標志物富集策略做出反應的病人進行分層;第三，術前使用CRP/Alb比值評估可能為確定哪些病人更有可能從治療中獲益提供有效信息。

綜上所述，CRP/Alb比值與局部進展期腎癌病人的生存期有關，是局部進展期腎癌病人的獨立預后因素，高CRP/Alb比值預示著預后較差。局部進展期腎癌病人術前降低CRP/Alb比值可能延長術后生存時間。本文存在以下局限性：本研究為單中心回顧性研究，評估的病人數量較少，CRP/Alb比值的預測價值還需要進行多中心、大樣本量前瞻性研究來進一步驗證。此外，本文研究還包括了選擇偏差和不可測量的混雜因素。

[參考文獻]

[1]SIEGEL R L， MILLER K D， JEMAL A. Cancer statistics， 2015[J].? CA： A Cancer Journal for Clinicians， 2015，65（1）：5-29.

[2]PALSDOTTIR H B， HARDARSON S， PETURSDOTTIR V， et al. Incidental detection of renal cell carcinoma is an independent prognostic marker： results of a long-term， whole po-pulation study[J].? The Journal of Urology， 2012，187（1）：48-53.

[3]PARK Y H， BAIK K D， LEE Y J， et al. Late recurrence of renal cell carcinoma >5 years after surgery： clinicopathological characteristics and prognosis[J].? BJU International， 2012，110（11 Pt B）： E553-E558.

[4]LJUNGBERG B， BENSALAH K， CANFIELD S， et al. EAU guidelines on renal cell carcinoma：2014 update[J].? European Urology， 2015，67（5）：913-924.

[5]BATTAGLIA M， LUCARELLI G. The role of renal surgery in the era of targeted therapy： the urologists perspective[J].? Urologia， 2015，82（3）：137-138.

[6]LEE Y R， LESTER R， HENG D Y. Current management and future perspectives of metastatic renal cell carcinoma[J].? International Journal of Urology： Official Journal of the Japanese Urological Association， 2014，21（9）：847-855.

[7]BILLIA M， VOLPE A， TERRONE C. The current TNM staging system of renal cell carcinoma： are further improvements needed[J]？? Archivos Espanoles de Urologia， 2011，64（10）：929-937.

[8]HAYES D F， ALLEN J， COMPTON C， et al. Breaking a vicious cycle[J].? Science Translational Medicine， 2013，196（5）：196cm6.

[9]TAI C G， JOHNSON T V， ABBASI A， et al. External validation of the modified Glasgow prognostic score for renal can-cer[J].? Indian Journal of Urology （IJU）： Journal of the Urological Society of India， 2014，30（1）：33-37.

[10]MATHIAS T M， SILVA J F， SAPATA V M， et al. Evaluation of the effects of periodontal treatment on levels of ascorbic acid in smokers[J].? Journal of the International Academy of Periodontology， 2014，16（4）：109-114.

[11]MORGAN T M， TANG D， STRATTON K L， et al. Preope-rative nutritional status is an important predictor of survival in patients undergoing surgery for renal cell carcinoma[J].? European Urology， 2011，59（6）：923-928.

[12]CHOI Y， PARK B， JEONG B C， et al. Body mass index and survival in patients with renal cell carcinoma： a clinical-based cohort and meta-analysis[J].? International Journal of Cancer， 2013，132（3）：625-634.

[13]KINOSHITA A， ONODA H， IMAI N， et al. The C-reactive protein/albumin ratio， a novel inflammation-based prognostic score， predicts outcomes in patients with hepatocellular carcinoma[J].? Annals of Surgical Oncology， 2015，22（3）：803-810.

[14]LIU Xuechao， SUN Xiaowei， LIU Jianjun， et al. Preoperative C-reactive protein/albumin ratio predicts prognosis of patients after curative resection for gastric cancer[J].? Translational Oncology， 2015，8（4）：339-345.

[15]ZHOU Ting， ZHAN Jianhua， HONG Shaodong， et al. Ratio of C-reactive protein/albumin is an inflammatory prognostic score for predicting overall survival of patients with small-cell lung cancer[J].? Scientific Reports， 2015，5（6）：10481.

[16]CHEN Zhen， SHAO Yingjie， FAN Min， et al. Prognostic significance of preoperative C-reactive protein： albumin ratio in patients with clear cell renal cell carcinoma[J].? International Journal of Clinical and Experimental Pathology， 2015，8（11）：14893-14900.

[17]MANTOVANI A， ALLAVENA P， SICA A， et al. Cancer-related inflammation[J].? Nature， 2008，454：436-444.

[18]CHANG Y， AN H， XU L， et al. Systemic inflammation score predicts postoperative prognosis of patients with clear-cell renal cell carcinoma[J].? British Journal of Cancer， 2015，113（4）：626-633.

[19]ISHINO Y， SAIGUSA S， OHI M， et al. Preoperative C-reactive protein and operative blood loss predict poor prognosis in patients with gastric cancer after laparoscopy-assisted gastrectomy[J].? Asian Journal of Endoscopic Surgery， 2014，7（4）：287-294.

[20]INOUE Y， IWATA T， OKUGAWA Y， et al. Prognostic significance of a systemic inflammatory response in patients undergoing multimodality therapy for advanced colorectal cancer[J].? Oncology， 2013，84（2）：1-7.

[21]MROCZKO B， GROBLEWSKA M， GRYKO M， et al. Diagnostic usefulness of serum interleukin 6 （IL-6） and C-reactive protein （CRP） in the differentiation between pancreatic cancer and chronic pancreatitis[J].? Journal of Clinical Laboratory Analysis， 2010，24（4）：256-261.

[22]BALKWILL F， MANTOVANI A. Inflammation and cancer： back to Virchow[J].? Lancet， 2001，357（9255）：39-45.

[23]WISASTRA R， DEKKER F J. Inflammation， cancer and oxidative lipoxygenase activity are intimately linked[J].? Cancers （Basel）， 2014，6（3）：15-21.

[24]曲卓慧，王躍輝，張靜靜. 血清C反應蛋白與白蛋白比值對晚期結直腸癌患者預后的判斷價值[J].? 中國實用醫藥， 2017，12（30）：9-11.

（本文編輯 黃建鄉）