成人急性白血病并熱帶假絲酵母菌性敗血癥臨床特點

孫艷　黃俊霞　高燕　李田蘭　劉珊珊　孟繁軍

[摘要]目的 探討急性白血病病人醫院內感染熱帶假絲酵母菌性敗血癥的臨床特點及危險因素。方法回顧分析2016年1月—2019年1月我院收治、經血培養證實為急性白血病合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥10例病人的臨床資料。結果 10例病人血培養證實為熱帶假絲酵母菌感染。10例病人均有高熱，伴寒顫5例，合并細菌性敗血癥2例，3例病人痰液培養出多重耐藥菌;肺部癥狀10例;皮膚軟組織感染2例;1例病人雖拔除靜脈導管但仍然死亡;棘白菌素抗真菌治療總有效率為40%。死亡6例，1例死于感染性休克，4例死于重癥肺炎、呼吸衰竭，1例死于心力衰竭;發生感染至死亡時間為1～18 d。結論 急性白血病醫院感染熱帶假絲酵母菌性敗血癥臨床表現不典型，病死率較高，治療首選棘白菌素類。

[關鍵詞] 白血病;熱帶念珠菌;真菌血癥;危險因素

[中圖分類號] R733.7[文獻標志碼] A[文章編號] 2096-5532（2020）04-0464-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.081

[網絡出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200417.1000.016.html;2020-04-17 17：26

CLINICAL FEATURES OF ADULT ACUTE LEUKEMIA WITH CANDIDA TROPICALIS SEPSIS

SUN Yan， HUANG Junxia， GAO Yan， LI Tianlan， LIU Shanshan， MENG Fanjun

（Department of Hematology， Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the clinical features and risk factors for nosocomial infection with Candida tropicalis sepsis in patients with acute leukemia. Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 10 cases of acute leukemia with C. tropicalis sepsis confirmed by blood culture admitted to our hospital from January 2016 to January 2019. [WTHX]Results All of the ten patients were confirmed infected with C. tropicalis according to blood culture results. All ten patients had high fever （100%）， of whom five were with shaking chills （50%）， two were with bacterial sepsis （20%）， and three had multidrug-resistant organisms in their sputum culture （30%）; ten patients had pulmonary symptoms; two patients had skin and soft tissue infections. One case died after extubation. The echinocandin antifungal therapy had an overall response rate of 40% （4/10）. Six cases died， of which one died of septic shock， four died of severe pneumonia and respiratory failure， and one died of heart failure; the time from infection to death ranged from 1 to 18 d. Conclusion Nosocomial infection with C. tropicalis sepsis in cases of acute leukemia has atypical clinical manifestations and a high mortality rate. Echinocandins are preferred for the treatment.

[KEY WORDS] leukemia; Candida tropicalis; fungemia; risk factors

侵襲性真菌病是因真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長和繁殖，引起炎癥反應和組織損傷而且威脅生命的感染性疾病。侵襲性真菌病經常發生于密集化療后（誘導和鞏固）的急性非淋巴細胞白血病（AML）病人中[1-3]。侵襲性真菌病的發生導致這些病人的死亡率顯著增加[2，4]。臨床實踐中血培養真菌陽性的比例并不高，其中經鑒定為熱帶假絲酵母菌更為少見。本文回顧性分析我院血液科近3年收治10例急性白血病合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人的臨床資料，并結合文獻復習，探討急性白血病合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥的臨床特點、影響因素，以指導其臨床診治。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2016 年1月—2019年 1 月，我院血液科住院治療急性白血病合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人10例。熱帶假絲酵母菌性敗血癥診斷參照《血液病/惡性腫瘤病人侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》（第5次修訂版）[5]。

1.2 抗真菌治療及療效判斷標準

治療及療效判斷均按照《血液病/惡性腫瘤病人侵襲性真菌病的診斷標準與治療原則》標準[5]，首先給予10例病人經驗性治療及診斷驅動治療，然后根據細菌培養及藥敏試驗結果調整抗生素進行目標治療。真菌性敗血癥的觀察期為抗真菌治療后至少4周。療效判斷標準：完全緩解，病人在觀察期內生存，侵襲性真菌病癥狀和體征、影像學異常完全消失，微生物學證據提示真菌清除;部分緩解，病人在觀察期內存活，侵襲性真菌病相關癥狀和體征及影像學異常有所改善，微生物學證據提示真菌清除。如果死亡則進行死亡評估：直接死于真菌敗血癥所致感染性休克定義為死于真菌敗血癥;死于原發病合并真菌敗血癥定義為死于合并真菌敗血癥。

1.3 統計學處理方法

應用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病人基本資料

本文10例病人中，2016年確診1例，2017年確診2例，2018年確診7例。男5例，女5例;年齡為23～68歲，中位年齡為51歲，65歲以上3例。診斷為AML者6例，急性淋巴細胞白血病4例。原發疾病狀態：初治5例，完全緩解1例，未緩解1例，難治或復發3例;原發病治療：未行化療1例，行化療9例。10例病人中，3例既往有肺部真菌感染病史，1例既往有慢性阻塞性肺疾病史，5例既往行至少1次化療，均有廣譜抗生素應用史。10例病人均為粒細胞缺乏（粒缺）并發熱，其中9例是化療后骨髓抑制引起的粒缺，1例由原發病引起。

2.2 臨床表現

本組10例病人初始體溫均超過38 ℃，其中9例病人最高體溫可達39 ℃;伴寒顫5例;合并細菌性敗血癥2例（肺炎克雷伯菌性敗血癥、嗜麥芽窄食單胞菌性敗血癥各1例）;3例痰液培養出其他耐藥菌，包括肺炎克雷伯菌亞種、鮑曼不動桿菌等多重耐藥菌;肺部癥狀10例;皮膚軟組織感染2例。

2.3 相關輔助檢查

胸部CT示10例病人（100%）有肺部炎癥;行真菌G試驗9例，觀察1例，結果陰性5例;真菌GM試驗9例均為陰性（我院真菌G試驗正常值<60 ng/L，真菌GM試驗正常值<0.65 μg/L）。

2.4 危險因素

年齡、性別、清蛋白水平均與熱帶假絲酵母菌性敗血癥臨床結局無明顯相關（P>0.05）;C反應蛋白（CRP）超出正常范圍上限的倍數、粒缺的天數、住院天數、PICC置管天數超過10 d、腎小球濾過率等亦與熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人的臨床結局無關（P>0.05），但存在這些因素病人的病死率均較高。既往肺部真菌病史與熱帶假絲酵母菌性敗血癥臨床結局有關（χ2=6.429，P<0.05）。見表1。

2.5 細菌培養及藥敏試驗

本文10例病人均對5-氟胞嘧啶敏感，5例對伏立康唑、氟康唑敏感的病人中有3例為初治病人，對伊曲康唑敏感的4例病人中有2例是初治病人。

2.6 抗真菌治療

治療結果：完全緩解2例，部分緩解2例，死亡6例。獲得緩解的4例中有3例既往存在肺部真菌病，病人出現粒缺并發熱時即靜脈應用伏立康唑抗真菌治療且留取血培養，1例藥敏試驗示伏立康唑耐藥，改為卡泊芬凈抗真菌治療后獲得緩解;另外2康唑后獲得緩解，另外1例足量靜脈應用伏立康唑13 d后，病人粒細胞恢復但仍間斷發熱，給予更換卡泊芬凈抗感染后體溫平穩，獲得緩解。1例病人出現粒缺時即經驗性加用伏立康唑抗真菌治療且留取血培養，結果示熱帶假絲酵母菌性敗血癥，且對伏立康唑耐藥，改為卡泊芬凈后獲得緩解。

死亡的6例病人中1例死于感染性休克，4 例死于重癥肺炎、呼吸衰竭，1例死于心力衰竭。3例在出現突破性感染的3 d內死亡，此3例病人粒缺早期未加用抗真菌藥物治療，出現突破性感染后加用伏立康唑抗感染治療，病人死亡后藥敏試驗回報示對伏立康唑敏感。另外3例病人中1例因原發病導致粒缺入院后即給予氟康唑抗真菌治療13 d后再次出現突破性感染，病人因重癥肺炎死亡，后血培養示為對氟康唑、伏立康唑耐藥的熱帶假絲酵母菌感染;其余2例未在粒缺初期加用抗真菌藥物治療，突破性感染出現后加用伏立康唑抗感染治療，1例對伏立康唑耐藥調整為卡泊芬凈抗感染，1例對伏立康唑敏感但病人在靜脈應用伏立康唑18 d后仍死于重癥肺炎。

3 討論

急性白血病病人常因化療后骨髓抑制，免疫功能較低，長期使用廣譜抗生素、大量免疫抑制劑及糖皮質激素，皮膚黏膜屏障破壞等，容易受到病原菌的侵襲導致嚴重感染[6]，其中也存在真菌感染。但真菌感染確診率低，治療效果欠佳，病死率較高，嚴重影響病人生活質量及生存期。因此，盡早識別真菌感染至關重要。近年來由非白色假絲酵母菌引起的侵襲性真菌感染逐年上升，而熱帶假絲酵母菌被認為是最常見的致病性非白色假絲酵母菌之一[7]。相關研究表明，熱帶念珠菌屬引起的感染預后更差[8-9]，應引起重視。

熱帶假絲酵母菌可存在于健康人體的皮膚、陰道、口腔和消化道等部位，是一種條件致病菌[10]，其分布與地理和季節變化相關，主要分布在熱帶和亞熱帶地區，溫暖濕熱的環境適宜熱帶假絲酵母菌的播散和繁殖[11-13]。在印度、我國廣西及臺灣等溫度濕度較高的地區，關于急性白血病病人合并熱帶假絲酵母菌性敗血癥的報道較多[14-18]。本文10例病人發病時均處于溫度濕度較高的病房中，這種濕熱的環境利于熱帶假絲酵母菌的播散及繁殖。同時，病人自身相關因素也對熱帶假絲酵母菌性敗血癥的發生有一定影響。本文10例病人均為急性白血病病人合并粒缺且均有廣譜抗生素、糖皮質激素應用史，其中9例病人留有深靜脈置管。本研究因確診病例例數有限，未發現粒缺的天數、住院天數、PICC置管天數、化療天數與熱帶假絲酵母菌性敗血癥發生或預后相關，但出現這些因素后熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人病死率較高。

熱帶假絲酵母菌性敗血癥的診斷相對困難，早期的真菌G、真菌GM試驗陽性率較低，且CRP、降鈣素原等相關檢查均無特異性，故血培養非常重要，一旦懷疑熱帶假絲酵母菌性敗血癥應多次雙側雙瓶留取血培養。本研究熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人主要特征是粒缺期間應用廣譜抗生素后再次出現高熱，5例伴有畏寒寒顫，10例全部有呼吸道癥狀且9例病人肺部CT可見陽性改變，提示當病人出現突破性感染時除留取血培養外需盡早完善胸部CT檢查。本文10例病人CRP超出正常范圍上限10倍以上，其中8例（80%）大于20倍;真菌G試驗9例病人中陽性3例（30%），提示早期的CRP高于正常上限也有一定的警示作用，而早期真菌G試驗陰性并不能排除真菌感染的可能。

2016年美國傳染病學會（IDSA）臨床實踐指南指出，念珠菌病病人是否拔除外周導管應根據病人個體情況決定[19];既往也有研究表明，及時拔除導管對病人是一種保護性因素[20]。但本研究中只有1例病人拔除導管且未獲得治愈，而其余未拔管的病人通過及時調整抗真菌藥物治療亦獲得治愈，因此認為拔管與否可根據病人的個體情況決定。

既往研究表明，伏立康唑和卡泊芬凈對熱帶假絲酵母菌性敗血癥的治療均有一定的作用[21-22]。但同時有研究顯示，熱帶假絲酵母菌對伏立康唑和棘白菌素類均有不同程度的抗藥性[11，15，23-24]。中國侵襲性真菌耐藥監測網（CHIF-NET）數據顯示，2009年8月—2014年7月伏立康唑的耐藥率從10.4%增長至39.1%[25]。全球SENTRY監測報告顯示，來自31個國家（2013年）的熱帶念珠菌中，氟康唑耐藥率為11.6%，其中81.8%來自亞太地區，31.8%來自中國[15，23，26-27]。伏立康唑可經口服或靜脈給藥，靜脈用藥以環糊精作為載體。目前已經在動物實驗中證實環糊精對腎臟產生毒性，尚無直接證據證明其在人體內有腎毒性[28]，但對于腎臟功能不全的病人應用時仍需提高警惕。同時，伏立康唑藥代動力學受到多種因素影響，包括年齡、體質量、肝功能、藥物的劑型等[29]。伏立康唑會引起視覺障礙、肝功能損害、皮疹、紅皮病、口周皮膚剝脫、胃腸道反應、心律失常等不良反應[30]。棘白菌素類藥物只有靜脈制劑，血漿半衰期超過 10 h，血漿蛋白結合率超過 95%，在主要臟器均能達到較高濃度，棘白菌素為濃度依賴性藥物，具有長效抗真菌效應[31]。棘白菌素不需經腎臟清除，故對于腎功能不全的病人較為適用，這也是其主要優勢。棘白菌素類藥物最為常見的不良反應是轉氨酶和堿性磷酸酶活力升高，但明顯低于三唑類和兩性霉素B類制劑;而且一些不良反應可以通過提供支持性護理而得到緩解、控制[31]。兩性霉素B 是一種傳統的廣譜抗真菌藥，對念珠菌等臨床常見真菌的感染有良好療效，但通常50% 的病人使用兩性霉素B 后出現急性腎損傷，目前上市了其脂質體制劑以減輕其腎毒性。兩性霉素 B及其脂質體制劑也可用于侵襲性曲菌病、侵襲性念珠菌病以及粒缺發熱病人的經驗性抗真菌治療[32]。

關于經驗性治療，IDSA[33]和歐洲白血病感染學會（ECIL）[34]指南推薦脂質體二性霉素B和卡泊芬凈作為經驗性治療首選。盡管關于念珠菌敗血癥的目標治療推薦級別不同，但IDSA指南和ECIL指南均推薦棘白菌素類和脂質體兩性霉素B。

本研究病人抗真菌治療總有效率為40%，死亡6例，1例死于感染性休克，4例死于重癥肺炎、呼吸衰竭，1例死于心力衰竭。考慮熱帶假絲酵母菌性敗血癥病人感染并非主要來自中心靜脈導管，而基于病人個體差異，本研究中只有1例病人拔除靜脈導管且未獲得治愈。既往研究顯示，清蛋白水平對感染性休克預后至關重要，其機制可能與其免疫調節和抗炎作用、抗氧化特性、抗生素轉運和內皮穩定等有關[35]。但是本文清蛋白>30 g/L的病人并未取得更好的預后。既往有肺部真菌病史的3例病人經治療均獲得緩解，提示較早使用抗真菌藥物可能對預后有一定影響。有研究顯示，即使熱帶假絲酵母菌對唑類抗真菌藥耐藥性增加，盡早經驗性應用唑類抗真菌藥依然可以改善預后[11]。

綜上所述，我院急性白血病病人粒缺期間考慮侵襲性真菌病感染時，血培養出來的真菌主要是熱帶假絲酵母菌。熱帶假絲酵母菌在溫暖濕熱的環境中更易播散和繁殖，應做好環境的消毒清潔工作和重點菌群的預防控制措施。目前，熱帶假絲酵母菌性敗血癥尚無特異性較強的監測指標，早期診斷較為困難，確診需血中培養出真菌絲或真菌孢子，故一旦懷疑該病應多次留取血培養，以提高診斷率。治療方面，唑類抗真菌藥通常為首選，但其耐藥率較高;棘白菌素類抗真菌藥治療效果好，但近年亦出現耐藥趨勢。因各個機構病人的致病菌菌種構成不同，應根據每個機構的微生物模式、耐藥趨勢并參照指南制定個體化的抗真菌治療方案。

本文主要的局限性是確診例數較少存在樣本偏倚，未能觀察年齡、既往化療方案、營養狀況、肺部感染、肝脾多發結節等對熱帶假絲酵母菌性敗血癥的發生及預后的影響，未能行相關檢查進一步明確病房溫度、濕度高等因素是否更易導致熱帶假絲酵母菌的存活或者增加其侵襲性，未進一步檢測菌株相關基因位點的改變導致耐藥性的產生等。

[參考文獻]

[1]PAGANO L， CAIRA M， CANDONI A， et al. Invasive aspergillosis in patients with acute myeloid leukemia： a SEIFEM-2008 registry study[J].? Haematologica-the Hematology Journal， 2010，95（4）：644-650.

[2]PAGANO L， CAIRA M， NOSARI A， et al. Etiology of febrile episodes in patients with acute myeloid leukemia： results from the Hema e-Chart registry[J].? Archives of Internal Medicine， 2011，171（16）：1502-1503.

[3]CAIRA M， CANDONI A， VERGA L， et al. Pre-chemotherapy risk factors for invasive fungal diseases： prospective analysis of 1 192 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia （SEIFEM 2010-a multicenter study）[J].? Haematologica， 2015，100（2）：284-292.

[4]NEOFYTOS D， TREADWAY S， OSTRANDER D， et al. Epidemiology， outcomes， and mortality predictors of invasive mold infections among transplant recipients： a 10-year， single-center experience[J].? Transplant Infectious Disease， 2013，15（3）：233-242.

[5]中國侵襲性真菌感染工作組. 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）[J].? 中華內科雜志， 2005，44（7）：554-556.

[6]石荔，羊紅燕. 7例真菌性敗血癥的臨床分析[J].? 中華醫院感染學雜志， 2009，19（21）：2873-2874.

[7]KOTHAVADE R J， KURA M M， VALAND A G. Candida tropicalis： its prevalence， pathogenicity and increasing resis-tance to fluconazole[J].? Journal of Medical Microbiology， 2010，59（8）：873-880.

[8]ANDES D R， SAFDAR N， BADDLEY J W， et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and other forms of invasive candidiasis： a patient-level quantitative review of randomized trials[J].? Clinical Infectious Diseases， 2012，54（8）：1110-1122.

[9]BAL Z S， KARAPINAR D Y， KARADAS N A， et al. Proven and probable invasive fungal infections in children with acute lymphoblastic leukaemia： results from an university hospital， 2005—2013[J].? Mycoses， 2015，58（4）：225-232.

[10]SARDI J， SCORZONI L， BERNARDI T， et al. Candida species： current epidemiology， pathogenicity， biofilm formation， natural antifungal products and new therapeutic options[J].? Journal of Medical Microbiology， 2013，62（1）：10-24.

[11]LIU W L， HUANG Y T， HSIEH M H， et al. Clinical characteristics of Candida tropicalis fungaemia with reduced triazole susceptibility in Taiwan： a multicentre study[J].? International Journal of Antimicrobial Agents， 2019，53（2）：185-189.

[12]左微，肖青. 惡性血液腫瘤患者侵襲性真菌感染防治進展[J].? 中國真菌學雜志， 2018，13（4）：252-256.

[13]KANG S J， KIM S E， KIM U J， et al. Clinical characteristics and risk factors for mortality in adult patients with persistent candidemia[J].? Journal of Infection， 2017，75（3）：246-253.

[14]HASAN F， XESS I， WANG X， et al. Biofilm formation in clinical Candida isolates and its association with virulence[J].? Microbes&Infection， 2009，11（8/9）：753-761.

[15]CASTANHEIRA M， MESSER S A， RHOMBERG P R， et al. Antifungal susceptibility patterns of a global collection of fungal isolates： results of the SENTRY Antifungal Surveillance Program （2013）[J].? Diagnostic Microbiology and Infectious Disease， 2016，85（2）：200-204.

[16]LAI H P， CHEN Y C， CHANG L Y， et al. Invasive fungal infection in children with persistent febrile neutropenia[J].? Journal of the Formosan Medical Association， 2005，104（3）：174-179.

[17]CHEN C Y， CHEN Y C， TANG J L， et al. Hepatosplenic fungal infection in patients with acute leukemia in Taiwan： incidence， treatment， and prognosis[J].? Annals of Hematology， 2003，82（2）：93-97.

[18]吳開進，陳國添. 廣西地區110株熱帶假絲酵母感染分布與藥敏分析[J].? 微生物與感染， 2012，7（4）：219-221.

[19]PAPPAS P G， KAUFFMAN C A， ANDES D R， et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis：2016 update by the infectious diseases society of America[J].? Clinical Infectious Diseases， 2016，62（4）： E1-E50.

[20]施曉蘭，金正明，孫愛寧，等. 目標治療急性白血病合并侵襲性真菌病1例報告[J].? 中國實用內科雜志， 2014，34（8）：831-832.

[21]解建，張明，李濤，等. 伏立康唑治療101例重癥患者侵襲性真菌感染的臨床分析[J].? 中華醫院感染學雜志， 2012，22（4）：811-813.

[22]夏亮，夏瑞祥，曾慶曙，等. 卡泊芬凈治療40例惡性血液病患者合并侵襲性真菌感染臨床研究[J].? 安徽醫學， 2013，34（3）：249-252.

[23]PFALLER M A， DIEKEMA D J， TURNIDGE J D， et al. Twenty years of the SENTRY antifungal surveillance program： results for candida species from 1997-2016[J].? Open Forum Infectious Diseases， 2019，6（Suppl 1）： S79-S94.

[24]MOHD TAP R， LIM T C， KAMARUDIN N A， et al. A fatal case of candida auris and candida tropicalis candidemia in neutropenic patient[J].? Mycopathologia， 2018，183（3）：559-564.

[25]FAN Xin， XIAO Meng， LIAO Kang， et al. Notable increasing trend in azole non-susceptible candida tropicalis causing invasive candidiasis in China （August 2009 to July 2014）： molecular epidemiology and clinical azole consumption[J].? Frontiers in Microbiology， 2017，8：464.

[26]肖喻，劉洋，王千，等. 江西南昌市52株假絲酵母菌血癥病原真菌的鑒定及其藥敏特征[J].? 中國感染控制雜志， 2017，16（9）：793-797.

[27]張運起，劉一婷，李立新. 熱帶假絲酵母菌的生化特性與耐藥性分析[J].? 臨床合理用藥雜志， 2016，9（16）：132-133.

[28]DAVID R L， TOMASZEWSKI K， DAMLE B， et al. Review of the basic and clinical pharmacology of Sulfobutylether-β-Cydodextrin （SBECD）[J]. Journal of Pharmaceutical Scien-ces， 2010，99（8）：3291-3301.

[29]MIKUS G， SCHOLZ I M， WEISS J. Pharmacogenomics of the triazole antifungal agent voriconazole[J]. Pharmacogeno-mics， 2011，12（6）：861-872.

[30]MOON W J， SCHELLER E L， SUNEJA A， et al. Plasma fluoride level as a predictor of Voriconazole-Induced periostitis in patients with skeletal pain[J]. Clinical Infectious Diseases， 2014，59（9）：1237-1245.

[31]PATTERSON T F， THOMPSON G R， DENNING D W， et al. Executive summary： practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis： 2016 update by the infectious diseases society of America[J]. Clinical Infectious Diseases， 2016，63（4）：433-442.

[32]STONE N H， BICANIC T， SALIM R， et al. Liposomal amphotericin B （AmBisome）： a review of the pharmacokine-tics， pharmacodynamics， clinical experience and future directions[J]. Drugs， 2016，76（4）：485-500.

[33]PAPPAS P G， KAUFFMAN C A， ANDES D， et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis：2009 update by the infectious diseases society of America[J].? Clinical Infectious Diseases， 2009，48（5）：503-535.

[34]MAERTENS J， MARCHETTI O， HERBRECHT R， et al. European guidelines for antifungal management in leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients： summary of the ECIL 3-2009 update[J].? Bone Marrow Transplantation， 2011，46（5）：709-718.

[35]VINCENT J L， DE BACKER D， WIEDERMANN C J. Fluid management in sepsis： the potential beneficial effects of albumin[J].? Journal of Critical Care， 2016，35：161-167.

（本文編輯 黃建鄉）

[收稿日期]2019-10-26; [修訂日期]2020-03-20

[基金項目]重大疾病防治科技行動計劃（2018ZX-07S-007）

[第一作者]孫艷（1993-），女，碩士研究生。

[通信作者]孟繁軍（1962-），男，碩士，主任醫師，碩士生導師。E-mail：mengfanjun318@126.com。