不規則毛霉致皮膚型毛霉病Meta分析

張嘉莉　許璐璐　劉珂　袁飛飛　馬瀟瀟　陳官芝

[摘要]目的 探討我國不規則毛霉致皮膚型毛霉病易感因素、臨床表現、診斷方法、治療策略及預后。方法以“接合菌病”、“毛霉菌病“、“不規則毛霉”、“cutaneous mucormycosis”、“mucor irregularis”等為關鍵詞，檢索中國知網、萬方、維普以及PubMed等數據庫1991年1月—2019年8月報道的我國不規則毛霉致皮膚型毛霉病相關文獻。入選文獻病人均經組織病理學、真菌培養及鑒定證實為不規則毛霉感染，將病人的一般情況、疾病誘發因素、臨床表現、診斷、治療及預后等信息進行分析總結。結果 共檢索到26例不規則毛霉感染病人，平均年齡為44.8歲，男女比例為1∶1.2;外傷是最常見的誘因;發病部位主要在面部和四肢等暴露部位;早期皮損常表現為紅斑、丘疹、結節，后期以潰瘍、黑痂、壞死為特征性表現;診斷主要依靠真菌培養及組織病理學檢查;兩性霉素B及其脂質體聯合外科清創是首選的治療方法。結論 病人暴露部位在外傷后發生非對稱的紅斑、丘疹或結節，逐漸擴大并在短時間內出現進行性加重的壞死、結痂或潰瘍，應積極完善真菌學及組織病理學檢查，及早診斷并給予兩性霉素B聯合清創治療。

[關鍵詞] 毛霉菌病;不規則毛霉;皮膚病學;Meta分析

[中圖分類號] R756[文獻標志碼] A[文章編號] 2096-5532（2020）04-0469-04

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.117

[網絡出版] https：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200610.2107.010.html;2020-06-12 08：41

CUTANEOUS MUCORMYCOSIS CAUSED BY MUCOR IRREGULARIS： A META-ANALYSIS

ZHANG Jiali， XU Lulu， LIU Ke， YUAN Feifei， MA Xiaoxiao， CHEN Guanzhi

（Department of Dermatology， The Affiliated Hospital of Qingdao University， Qingdao 266003， China）

[ABSTRACT]Objective To investigate the predisposing factors， clinical manifestations， diagnostic methods， treatment strategies， and prognosis of cutaneous mucormycosis caused by Mucor irregularis in China.Methods CNKI， Wanfang Data， VIP， and PubMed were searched for the articles on cutaneous mucormycosis caused by Mucor irregularis reported from January 1991 to August 2019， with the keywords of “zygomycosis” （in Chinese）， “mucormycosis” （in Chinese）， “Mucor irregularis” （in Chinese）， “cutaneous mucormycosis”， and “Mucor irregularis”. All patients were diagnosed with Mucor irregularis infection based on histopathology and fungal culture and identification. The patients general situation， predisposing factors， clinical manifestations， diagnosis， treatment， and prognosis were analyzed and summarized. Results A total of 26 patients with Mucor irregularis infection were identified， with a mean age of 44.8 years and a male/female ratio of 1∶1.2. Trauma was the most common predisposing factor. The disease often occurred in the face， and limbs. Early skin lesions included erythema， papules， and nodules， while ulcers， black scabs， and necrosis were observed in the late stage. Diagnosis mainly depended on fungal culture and histopathology. Amphotericin B or its liposome combined with debridement was the preferred treatment method. Conclusion When asymmetric erythema， papule， or nodule occurs after trauma， gradually becomes large， and progresses to necrosis， scab， or ulcer within a short time at the exposed sites， mycological and histopathological examinations should be performed to give a confirmed diagnosis， and amphotericin B combined with debridement should be given as early as possible.

[KEY WORDS] mucormycosis; Mucor irregulars; dermatology; Meta-analysis

毛霉病是由毛霉目真菌引起的機會性感染，常發生在免疫抑制的人群中，多數病人發病急、病情發展快，病死率高。近年來其發病率明顯上升，已成為繼曲霉病及念珠菌病之后排位第3的深部真菌感染性疾病[1]。毛霉病危險因素包括未控制的糖尿病、應用大劑量糖皮質激素、持續中性粒細胞減少、代謝性酸中毒、皮膚外傷、器官移植及導管感染等[2]，可分為鼻腦型（21%）、肺型（24%）、皮膚型（19%）、胃腸型（7%）和播散型（3%），其中皮膚型毛霉病的病死率約占16%[3]。不規則毛霉是我國皮膚型毛霉病最常見的致病菌[4]，本文應用Meta分析的方法，探討不規則毛霉感染所致皮膚型毛霉病的臨床表現、診斷及治療方法等，從而為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略及文獻納入標準

以“接合菌病”、“毛霉病”、“不規則毛霉”、“cutaneous mucormycosis”、“mucor irregularis”等為檢索詞，從中國知網（CNKI）、萬方、維普、超星以及PubMed等數據庫，檢索1991年1月—2019年8月發表的關于不規則毛霉致皮膚型毛霉病相關文獻。納入標準：①病例來自中國，并具有完整的診斷及治療經過;②需經皮膚組織病理學、真菌培養及鑒定結果證實為不規則毛霉感染。排除標準：①其他國家的病例;②治療及轉歸資料不完整;③綜述類、放射類及護理類文獻。

1.2 資料提取和質量評價

提取的資料包括病人年齡、性別、職業、病程、發病誘因、發病部位、臨床表現（初發及就診時皮疹表現和伴隨癥狀）、誤診疾病、免疫指標檢查、真菌及病理學檢查、治療及預后等。由2名評價員獨立納入、評價及核對每一篇文獻，并制作表格提取上述資料。

2 結果

2.1 文獻篩選

按照檢索策略共檢索到相關文獻107篇，其中PubMed數據庫31篇，CNKI數據庫29篇，萬方數據庫23篇，維普數據庫18篇，超星數據庫6篇。通過閱讀文獻題目、摘要及快速瀏覽文獻中病人信息，排除其他類型毛霉感染文獻、國外文獻、重復文獻、綜述文獻及護理類文獻81篇，剩余26篇文獻進行全文詳細閱讀，再剔除1篇無治療經過且病人失訪文獻，共25篇文獻納入本研究[5-29]。25篇文獻共報道不規則毛霉致皮膚型毛霉病病人26例。

2.2 不規則毛霉致皮膚型毛霉病病人一般資料

本文26例病人中男12例，女14例;發病年齡為5～72歲，平均44.8歲。其中農民14例，學齡前兒童1例，余11例職業不詳。皮損發生于外傷后9例，手術后3例，鏈格孢菌感染后1例，蟲叮咬后1例，余12例無明顯誘因或誘因不詳。26例病人中有11例免疫功能異?；颍ㄇ遥┖喜⒙约膊?，病程平均2.2年;8例病人免疫功能正常且無其他慢性疾病，病程平均8.8年;余7例免疫功能不詳。免疫指標異常表現為CD4+T細胞降低2例，CD3+T細胞降低、CD8+T細胞降低、CD4+/CD8+T細胞比率稍高及CARD9基因缺陷各1例。既往有糖尿病、心臟病、支氣管擴張病史1例，有慢性支氣管炎、肺結核病史1例，有高血壓、糖尿病史1例，有陳舊性肺結核病史1例，有急性髓系白血病史1例，有嗜鉻細胞瘤病史1例，有醫源性庫欣綜合征病史（長期應用類固醇）1例，合并嗜酸性細胞百分比升高1例。經治療后，治愈或好轉23例（88.5%），復發2例（7.7%），療效不佳1例（3.8%），無病人死亡。

2.3 臨床表現

皮損初發部位主要在面部及四肢暴露部位，其中面部13例，上肢8例，下肢3例，軟腭1例，軀干1例。皮損早期常表現為紅斑、丘疹、結節，逐漸增多、增大，可融合成斑塊，持續數天至10余年不等，出現典型的臨床表現如潰瘍（16例，61.5%）、結痂（14例，53.8%）、膿性分泌物（13例，50.0%），部分可見壞死（6例，23.1%）、腫脹（5例，19.2%）、鱗屑（3例，11.5%），2例病人出現血皰、瘢痕，1例病人出現糜爛。部分病人伴疼痛（8例，30.8%）或瘙癢（7例，26.9%），1例病人伴發熱，1例伴頭痛，1例伴視力、嗅覺障礙，1例伴發熱、咳嗽、咳痰、頭痛、發聲及吞咽困難等癥狀。

2.4 診斷結果

本文26例病人中有12例曾被誤診為濕疹、銀屑病、肉芽腫、皮膚結核、體癬、皮膚感染、血管炎、腫瘤等疾病，最終確診主要通過組織病理學檢查及真菌培養鑒定。所有病人均完善相關檢查，并在真菌直接鏡檢及培養、病理檢查中查見菌絲：真菌直接鏡檢見寬大無分隔菌絲;真菌培養見淡黃色絨毛狀菌迅速生長，鏡下表現為粗大無分隔的薄壁菌絲，可見大型孢子囊、假根及匍匐菌絲;組織病理學檢查可見寬大無分隔的菌絲，分支呈直角狀，PAS染色陽性。

2.5 治療及預后

治療主要采用抗真菌藥物及外科清創治療，17例病人應用兩性霉素B治療，其中11例病人確診后首選兩性霉素B，6例病人起初單獨或聯合應用伊曲康唑、特比萘芬、氟康唑、酮康唑等藥物治療無效或復發后改用兩性霉B，均好轉或痊愈;4例病人單獨應用伊曲康唑治療后好轉或痊愈;1例病人單獨應用兩性霉素B脂質體后痊愈;1例應用伊曲康唑、氟康唑及酮康唑治療無效;1例單獨應用酮康唑后復發;1例單獨應用氟康唑后復發;1例病人單獨應用外科手術切除后痊愈。其中配合外科清創治療病人共3例，均痊愈。應用兩性霉素B治療的17例病人中，不良反應主要表現為低鉀血癥（58.8%）、腎功能損害（23.5%）、惡心（17.6%）、輸液處靜脈炎（11.8%）、頭暈（11.8%）、嘔吐（11.8%）、心電圖檢查異常（11.8%）、納差（11.8%）、腰痛（5.9%）、發熱（5.9%）、胸悶（5.9%）、乏力（5.9%）、血壓略升高（5.9%）、肝功能異常（5.9%）及白細胞降低（5.9%）。

3 討論

不規則毛霉是一種在自然界廣泛存在的腐生真菌，1991年在我國首次被發現，并命名為“多變根毛霉”，2011年更名為“不規則毛霉”。近年來，不規則毛霉所致皮膚型毛霉病的發病率明顯上升，夏志寬等[30]回顧分析了1991年1月—2014年1月報道的20例不規則毛霉感染病例，其中我國15例。本研究結果表明，從2014年1月—2019年8月我國新增病例12例，還有部分沒有確定到種屬水平，不排除還有更多不規則毛霉病例未納入研究的可能，需引起臨床工作者的重視。

不規則毛霉感染病例的增多，可能與發生外傷、惡性腫瘤、糖尿病或免疫缺陷性疾病的病人增多，以及大劑量糖皮質激素、抗生素、抗腫瘤藥物及免疫抑制劑的應用增加有關。另外，器官移植、導管技術等延長生命技術的應用也為毛霉感染提供機會[31]。

本研究26例病人無明顯性別差異，發病人群從兒童到老年人均可見，但尚無嬰幼兒感染不規則毛霉的報道。病人職業多是農民，可能與其常接觸土壤、植被等有關。不規則毛霉感染多發生于外傷、手術或蟲咬后，無明顯誘因者可能是通過皮膚的微小損傷而感染。不規則毛霉感染引起毛霉病多呈慢性進展，有些病人的病程甚至長達10年以上，但有基礎疾病或免疫缺陷的病人病程明顯短于沒有基礎疾病及免疫缺陷者，說明在免疫缺陷人群中不規則毛霉感染所致毛霉病進展更快、病情更為兇險，需高度重視。本文26例病人中有11例免疫功能異?；蚝喜⒙曰A性疾病，8例病人免疫功能正常且無其他慢性疾病，這與以往文獻報道不規則毛霉感染相較于其他類型毛霉菌感染發生于免疫功能正常人群的比例更大的說法相一致[9，30]，這提示我們正常人群不規則毛霉感染的致病性不容忽視。本文1例病人合并CARD9基因缺陷，該基因缺陷以往見于皮膚深部真菌病、念珠菌病、肺外曲霉菌感染及暗色真菌感染等[29]，該例病人為國內第一次發現的毛霉病合并基因缺陷病人，其機制有待進一步研究。不規則毛霉感染致死率低，國內尚無死亡病例報道，可能與其病情發展進程慢、與其他類型毛霉病病人相比較少伴有基礎疾病，或死亡病例未被報道等有關。但因其具有嚴重的毀容性，治療不及時可能給病人帶來巨大的身體及心理創傷，仍不能放松警惕。不規則毛霉致皮膚型毛霉病臨床誤診率高，大部分病人是在出現潰瘍、結痂、壞死后才確診，這提示我們在疾病早期病人皮膚出現少量點狀黑痂、潰瘍或壞死趨向時，要及時完善相關檢查明確診斷。

不規則毛霉致皮膚型毛霉病治療主要是抗真菌藥物治療和外科清創，抗真菌藥物首選兩性霉素B及其脂質體，泊沙康唑、伊曲康唑等三唑類藥物可作為二線藥物維持治療。體外藥敏試驗結果證實毛霉菌所有菌種均對兩性霉素B最敏感，其中不規則毛霉對抗真菌藥物的敏感度由高到低依次為：兩性霉素B、泊沙康唑、游霉素、伊曲康唑、艾沙康唑、特比萘芬[32]。但兩性霉素B應用有諸多副作用，常表現為低鉀血癥、腎功能損害、胃腸道反應、靜脈炎等，病人常因不能耐受而改變治療方案;兩性霉素B脂質體毒副作用較小，但因其價格昂貴，我國應用仍不廣泛;泊沙康唑可作為后期維持藥物與兩性霉素B聯用，但其價格也較昂貴;應用伊曲康唑作為維持藥物與兩性霉素B聯用，病人接受度高且療效好。同時，外科清創也在治療中發揮重要作用[33]。本研究中有3例病人通過外科清創配合抗真菌治療痊愈，有1例僅通過外科手術切除感染組織即痊愈，提示毛霉菌僅在局部感染時，及早將感染組織清除有利于疾病的恢復。2013年修訂的毛霉病治療指南也強烈建議將外科清創與抗真菌治療相結合。

綜上所述，根據病人典型的臨床表現、真菌及病理學檢查結果，診斷不規則毛霉所致皮膚型毛霉病并不困難，及早正確治療，病人預后較好。臨床上遇到免疫缺陷或患有慢性基礎性疾病的病人，有外傷或手術史，外傷部位出現非對稱紅斑、丘疹或結節逐漸增多增大，并在短時間內出現進行性加重的點狀壞死、痂皮或者潰瘍，要高度警惕是否有不規則毛霉感染，積極完善真菌學及組織病理學檢查，及早診斷并治療是改善預后的關鍵。

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（本文編輯 黃建鄉）

[收稿日期]2019-10-28; [修訂日期]2020-04-14

[基金項目]山東省醫藥衛生科技發展計劃項目（2014WS0175）

[第一作者]張嘉莉（1993-），女，碩士研究生。

[通信作者]陳官芝（1962-），女，碩士，主任醫師，博士生導師。E-mail：chenguanzhiqd@126.com。