臨床研究數據管理與共享最新進展

李皓琳，姜勇，2，3

作者單位

1100070 北京國家神經系統疾病臨床醫學研究中心

2首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心

3北京大數據精準醫療高精尖創新中心（北京航空航天大學&首都醫科大學）

隨著人口老齡化帶來的慢性疾病負擔加重、醫療支出不斷升高、醫療人員短缺等問題的日益凸顯，2016年，科技部把精準醫學研究上升到了國家戰略高度[1]。在2017年的第二屆大數據科學與工程國際會議上，中國科學院陳潤生院士又高度總結了精準醫學的本質，即大數據和醫療的結合[1]。醫療健康產業利用大數據，可以提高診斷準確度，提高療效，降低費用和減少不必要的資源浪費，而精準醫學和大數據的發展不僅離不開數據共享來推動，更需要高效規范的數據管理體系來輔助。

臨床醫學與人類的健康息息相關，該領域的研究也日漸活躍，因此對于數據的完整性和準確性具有更高的要求，同時對數據共享和重新利用的需求也愈發迫切[2]。臨床試驗數據是指在臨床研究中產生的一系列事實的記錄[3]。臨床試驗數據的質量、真實性和完整性是評價試驗藥物有效性和安全性的基礎，而標準化的數據格式更是有助于建立醫療信息互通性，實現無縫數據交換及共享[3]。嚴格實施臨床數據管理流程，有助于切實提高科研數據的真實性，促進試驗進展的高效性，而積極開展數據共享有助于減少無端重復研究所造成的資金浪費，促進臨床科研的深度發展，為醫療健康大數據提供高質量的數據來源。

對比國際，我國在臨床數據的管理與共享方面尚處于初級階段。因此，希望通過對國際臨床數據管理與共享發展歷程的總結，重點列舉美國、歐洲在數據共享方面的實踐經驗，為我國臨床數據管理和共享的發展提供借鑒。

1 臨床研究數據管理的發展歷程

1.1 臨床數據管理的國際標準 國際上對臨床試驗數據的管理有著較為完備的標準，對管理規程有著較為詳細的指南和條例。1977年，美國食品藥品監督管理局頒布《聯邦管理法典》，第一次提出了臨床試驗質量管理規范的概念，并對高質量數據進行了定義[2]。1996年，國際人用藥品注冊技術協調會（International Conference on Harmonization of Technical Re qu i rement s for Reg istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）結合美國、歐盟和日本的法規，借鑒北歐國家、澳大利亞、加拿大和世界衛生組織的條例，制定了臨床試驗管理規范[4-6]，對試驗過程的記錄、源數據、數據核查等都提出了原則性的規定[5-6]。2016年，ICH在臨床試驗管理規范中添加了對臨床試驗數據的電子記錄和電子簽名的規定，并在計算機系統的驗證、稽查軌跡，以及文件記錄的復制等方面提出了明確的要求[5-6]。

為彌補臨床數據管理具體操作規范在國際統一性上的空白，2000年臨床數據管理協會發布了臨床研究數據管理規范，為臨床數據采集、錄入、保存，不良事件報告，數據質量控制，文件歸檔和人員培訓等環節進行了詳細的規定，并給予了相應操作的最低和最高標準[7]。該文件作為現國際通用的臨床數據管理操作規范，廣泛應用于北美、歐洲及日本等國家[7]。1.2 中國臨床數據管理政策的發展與現狀 相比歐美國家，我國在臨床數據管理經驗、數據管理的標準操作規程和臨床數據的執行監管方面亟須進一步加強和完善。我國現行的臨床數據管理規范是由國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）于2003年9月修訂發布的[8]。2016年12月，NMPA又增加了對電子數據管理系統運行與安全性的規定、對數據質量的要求和對電子數據管理系統的權限管理和稽查軌跡的要求[9]。中國現行的臨床試驗管理規范是參考國際通用的標準依據中國國情制定的?？傮w來說，中國的臨床試驗管理規范注重臨床研究批準權和管理權的集中管控，很看重研究開展的資格、資質和時間段；而在ICH的臨床試驗管理規范中，開展研究的門檻較低，但是過程中的質量監督、安全性管控和最后的生產審批過程非常嚴格[2，5，8]。

雖然我國的《藥物臨床試驗質量管理規范》對臨床試驗數據管理提出了原則性要求，但仍缺乏執行過程中的具體操作法規和技術規定。為解決我國臨床藥物試驗規范化程度不高，實驗數據管理質量良莠不齊的問題，NMPA于2016年7月頒布實施《數據管理工作技術指南》《藥物臨床試驗數據管理與統計分析的計劃和報告指導原則》和《臨床試驗的電子數據采集技術指導原則》，從以下六個方面提出具體操作要求：①數據管理相關人員的職責、資質和培訓；②管理系統的要求；③試驗數據的標準化；④數據管理工作的主要內容；⑤數據質量的保障和評估；⑥安全性數據及嚴重不良事件[9-11]。

1.3 臨床數據管理政策的落實 為確保數據管理流程的責任化和規范化、確保研究數據的準確性和完整性，數據管理部門需要制訂數據管理計劃（data management plan，DMP）內容包括項目進展中以及在項目結題后的數據收集、數據創建、數據組織、數據處理、數據存儲、數據共享和數據復用的全過程[12]。DMP在臨床研究中的重要性在近幾年凸顯，如美國國立衛生研究院（National Institute of Health，NIH）、美國國家科學基金會（National Science Foundation，NSF）等機構都將DMP作為必需文件納入項目提交審核要求中[13-14]。雖然我國并未強制規定科研單位提交DMP，但隨著國內臨床研究數量及資助資金的飛速增長，對研究數據質量的高要求是必然的趨勢，而DMP則會成為其中至關重要的環節[15]。

2 臨床研究數據的共享

近年來，隨著醫學研究數量的不斷增加，臨床研究數據也呈海量增長趨勢，但研究效率低、數據質量缺陷和研究數據孤島化等問題也日益顯現[15]。鑒于此，科研領域逐漸認識到研究數據合理共享的重要性。不僅可以推進研究進展、促進數據再利用，同時通過深度挖掘已有數據，產生新的科學問題，可最大限度地推動科技創新進程。

2.1 臨床數據共享的國際經驗 近幾十年來，臨床研究數據的共享，特別是在卒中診療和術后恢復等領域的數據交互發展迅速。美國NIH在《NIH數據共享政策和實施指南》一文中指出在維護參與者隱私、保護機密和專有數據的同時，應盡可能廣泛和自由地進行數據共享[13]?；诖?，NIH要求自2003年10月1日起，凡提交基礎研究、臨床研究、臨床調查和NIH支持的其他類型的研究，適用于涉及人體的研究和不涉及人體的實驗室研究，且項目期間任何一年直接預算費用50萬美元或以上的申請人，需要提交數據共享計劃，或說明不能共享的原因[13]。英國醫學研究理事會（Medical Research Center，MRC）發布的數據共享政策中明確指出“公共資助的研究數據是公共產品，是出于公共利益而產生的，應最大限度地公開獲取”[16]。自2005年起，要求由MRC資助的研究所產生的數據必須與適當的高質量元數據一起發布；所有向MRC提交資助建議的申請人，均須在申請書內附上一份數據管理計劃[16]。國際醫學雜志編輯委員會（International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE）要求，2018年7月1日后提交到ICMJE期刊的臨床試驗必須包含數據共享聲明[17]。2019年1月1日后入組患者的臨床試驗在試驗注冊時必須包含一個數據共享計劃，主要內容包括：脫敏的個人數據是否共享，具體是什么數據，其他相關的文檔有哪些；數據共享的對象、訪問方式和分析內容[17]。

當前，國際上已經建立了很多國家級、地域性的卒中數據庫，比如美國國立神經系統疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）的Archived Clinical Research Datasets，共享了所有NINDS資助的臨床研究數據[18]。美國All of Us隊列也是高質量的數據來源，該數據集涵蓋了超過100萬18歲及以上的美國居民，通過采集個人信息、電子病歷、生物樣本和可穿戴設備信息，研究健康與基因、臨床治療、生活方式及社會環境之間的關聯[19]。另外，歐洲卒中聯盟（European Stroke Organization，ESO）也建立了Angels Award Database，集成并共享歐洲地區卒中患者的診療病例[20]。英國的生物樣本庫UK Biobank同樣是卒中數據的優質來源，該項目自2006年開展，截至2010年已收集了50萬英國公民（40～69歲）的樣本信息和近10萬人的影像標本，對研究卒中、心臟病等慢性疾病發揮了重要作用[21]。

除此之外，世界各地的研究人員也搭建了很多專項數據庫用于國際卒中數據共享。例如，由美國南加州大學發起的ATLAS（Anatomical Tracings of Lesion After Stroke）數據庫，存儲并共享了來自世界各地的百余卒中腦部掃描圖，以預測針對不同類型病患的最有效的康復療法[22]。世界各地的科學家可基于此進行薈萃分析，了解病灶如何影響恢復；此外，很多研究者也在摸索利用機器學習和人工智能的方法，更加快捷地識別病灶，提高當前病灶分割方法的準確性，以幫助醫師制訂更適合患者的精準診療和康復計劃[22]。

另外，基于卒中風險和治療結果與基因組學的關聯性認知[23]，2007年國際卒中遺傳學聯盟（International Stroke Genetics Consortium，ISGC）成立，旨在通過整合、鏈接國家級生物信息存儲庫，例如美國的dbGAP（Database of Genotypes and Phenotypes）和歐洲基因表型庫（European Genomephenome Archive）等，完成確立影響卒中風險、預后和治療反應的遺傳因素[24-26]，尋找代表遺傳風險的等位基因，開發卒中個性化治療的方法，以及建立具有可行臨床效果的全面卒中風險評估體系[27]。

此外，為了提高不同地域、不同時期的臨床試驗的可比性和普遍適用性，同時為將來的隨機臨床試驗設計提供依據和經驗借鑒，虛擬國際卒中試驗檔案（Virtual International Stroke Trials Archive）應運而生[28-29]。這份檔案涵蓋了過去16年間，全球范圍內的21個試驗，有超過15 000例缺血性和出血性卒中患者的數據，并收錄了詳細的數據收集背景和方法，旨在為使用者提供匿名分析和假設檢驗的平臺，鼓勵研究人員探索新穎的分析方式，并協助其規劃和制訂臨床試驗方案[30]。

2.2 臨床數據共享的實踐 我國于2018年3月出臺的《科學數據管理辦法》從國家角度，提出了科學數據開放為主、多層級匯交的指導原則[31]。《國務院辦公廳關于印發科學數據管理辦法的通知（國辦發〔2018〕17號）》要求：政府預算資金資助的各級科技計劃（專項、基金等）項目所形成的科學數據，應由項目牽頭單位匯交到相關科學數據中心。各級科技計劃（專項、基金等）管理部門應建立先匯交科學數據、再驗收科技計劃（專項、基金等）項目的機制；項目/課題驗收后產生的科學數據也應進行匯交[31]。

為提高開放數據的利用率，2014年由“聯合共建數據公平港口（Jointly Designing a Data Fairport）”的學術研討會提出了數據管理的FAIR原則，即“可查找（findable）、可訪問（accessible）、可互操作（interoperable）和可重用（reusable）”，該原則已在歐盟、美國、澳大利亞等國家普及（表1）[32-33]。

緊跟國際趨勢，2019年2月11日，中國科學院發布了《中國科學院科學數據管理與開放共享辦法（試行）》，其中強調科學數據應按照分等級、符合FAIR原則的形式，適時向院外用戶開放共享[34]。文件中規定，數據管理方需要對科學數據進行必要的分級分類、并明確每個級別或類別的開放共享條件[34]。此外，文件還對國際通用的FAIR原則做出了符合中國國情的詳細解讀和定義：

·可發現：每個數據集都應被賦予符合國家標準，唯一且長期不變的標識符，并配有規范的元數據描述，易于發現和定位；

·可訪問：在保障數據安全的同時，開放共享的數據應公開提供穩定且易于獲取的訪問地址和訪問方式；

表1 FAIR指導原則[32]

·可重用：開放共享的數據應明確數據使用的條件和要求，具有對數據生成及處理過程、數據質量等的詳細描述信息，符合相關的標準規范，以便可以在不同應用中重復使用或與其他數據融合后使用[34]。

3 腦血管病臨床研究數據管理與共享的實踐

為解決腦血管病臨床研究數據標準不統一，現行標準應用率低的問題，國家神經系統疾病臨床醫學研究中心建立了標準的腦血管病臨床研究公共數據標準，專病分級數據元和數據元協同管理平臺，旨在形成一套統一的公共數據元及分病種的核心數據元來提高臨床研究數據質量和促進科學數據的共享。為應對數據庫分散所造成的信息不暢和高質量數據源緊缺的問題，中心通過匯交腦血管病防控領域大型社區隊列、臨床注冊登記隊列、多中心臨床試驗數據庫和電子病歷系統數據，建立了腦血管病臨床研究大數據。通過建立高性能計算平臺，利用基于虛擬化的桌面云技術將數據和計算資源整合在一起，既保證了數據安全，又提高了數據分析效率，確保數據使用權和所有權有效分離，為推進數據共享提供了一種高效的模式。

國家神經系統疾病臨床醫學研究中心建立的國家神經系統疾病臨床研究大數據管理和共享平臺，既整合了國家臨床醫學大數據資源目錄，還包含符合FAIR原則的專病臨床試驗數據庫，為研究者提供一站式服務，使其可以更加快捷、精準和高效地查找所需要的研究信息，對已有數據資源開展深度學習，為臨床試驗提供新的發展方向。未來通過與國際卒中研究機構的合作與數據共享，研究者可以通過平臺申請國外研究數據的使用權限，或實時跟進國內外卒中領域研究的最新進展等。該平臺的優化有利于匯交臨床研究數據，開拓數據共享模式，提高臨床研究的效率和質量，促進大數據技術應用和發展，加速人工智能產品的研發和應用，推動醫學精準化、個體化。

4 結語

精準醫學和大數據的發展不僅需要數據共享來推動，更需要高效的數據管理體系來規范。醫療健康產業利用大數據可以提高臨床診斷的準確性，更加精準地預測治療方案的成本與療效。同時通過對人口健康數據的挖掘，可以為預測疾病爆發和推動個性化醫療的發展提供助力。此外，對臨床數據、研究數據、個人及公共健康數據等多元數據的匯交、分析、挖掘與共享，是推進臨床決策、公共衛生和健康管理發展的重要基礎。