蛛網膜下腔出血繼發癥狀性癲癇的發生率、危險因素及院內結局：來自中國卒中聯盟登記數據庫的分析

谷鴻秋，楊昕，王春娟，李子孝，王伊龍，王擁軍，姜勇，3

作者單位

1100070 北京首都醫科大學附屬北京天壇醫院；國家神經系統疾病臨床醫學研究中心

2國家神經系統疾病醫療質量控制中心

3北京大數據精準醫療高精尖創新中心（北京航空航天大學&首都醫科大學）

癥狀性癲癇是蛛網膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）后常見的神經系統并發癥之一，發生率為7%～20%，且SAH患者繼發癲癇后，神經功能恢復差、殘障程度重、生活質量低[1]。目前國內關于SAH繼發癥狀性癲癇的報道較少，且缺乏大樣本、多中心的數據。本文利用目前的多中心登記數據中國卒中聯盟（China Stoke Center Alliance，CSCA）數據庫[2]，分析SAH患者繼發癥狀性癲癇的發生率，探討SAH繼發癥狀性癲癇的相關危險因素及其與院內結局的關系。

1 研究對象與方法

1.1 研究隊列與人群 本研究的研究對象來源于CSCA項目。CSCA是由中國卒中學會發起，國家衛生健康委員會神經系統疾病醫療質量控制中心指導的中國卒中醫療質量規范和改進項目[2]。本研究納入CSCA項目2015年8月1日-2019年7月31日入組的SAH患者。入組標準：年齡≥18歲，發病后7 d內就診，經頭顱CT或MRI臨床確診為SAH的住院患者。排除標準：院內繼發癥狀性癲癇記錄缺失的患者。

1.2 研究資料與定義 人口學特征包括年齡和性別。疾病嚴重程度采用入院時GCS評分。血管危險因素包括：吸煙、飲酒、既往卒中/TIA、頸動脈狹窄、心房顫動、冠心病/心肌梗死、心力衰竭、高血壓、糖尿病、脂代謝紊亂及周圍血管疾?。òㄏ轮o脈血栓、下肢的動脈狹窄及動脈粥樣硬化）。手術信息包括：動脈瘤血管內栓塞術、動脈瘤夾閉術、腦室外分流術以及腦室腹腔分流術。此外，CSCA項目中，還收集了醫院層面的變量，包括醫院級別和地理位置，東中西部劃分依據2019中國衛生健康統計年鑒[3]。本研究的院內結局包括死亡、缺血性卒中、腦出血及肺炎。具體的定義見CSCA項目方案介紹文章的附件[2]。

癥狀性癲癇：為住院期間發生，基于臨床癥狀診斷。根據國際癲癇聯盟的標準，癥狀性癲癇定義為發作性的中樞神經系統癥狀，可有運動受累表現，伴/不伴繼發意識改變[4-5]。在入院時主管醫師詳細詢問患者和（或）家屬癇性發作癥狀情況，同時記錄住院期間所有癥狀性癇性發作的情況。

1.3 分組和比較 依據是否出現繼發癥狀性癲癇，將研究對象分為SAH繼發癲癇組和無繼發癲癇組，比較兩組間人口學特征、GCS得分、血管危險因素、手術以及醫院級別和地域的差異，并比較兩組院內死亡、缺血性卒中、腦出血及肺炎事件發生率的差異。

表1 蛛網膜下腔出血患者是否繼發癲癇的基線資料比較

2 結果

2.1 人群基本特征 CSCA中SAH患者總計11 241例，剔除繼發癲癇記錄缺失病例31例，最終11 210例納入分析。女性6623例（59.1%），平均年齡60.0±12.9歲，入院GCS評分的中位數為15分。本研究中SAH繼發癲癇者228例，發生率為2.0%。主要的血管危險因素：高血壓5565例（49.6%），既往卒中/TIA 2334例（20.8%），糖尿病743例（6.6%），以及冠心病/心肌梗死563例（5.0%）。同無繼發癲癇組相比，繼發癲癇組患者女性更少，年齡更小，入院GCS評分更低，血管危險因素（包括既往卒中/TIA、頸動脈狹窄、心房顫動、脂代謝紊亂及周圍血管疾?。┮约笆中g比例（包括腦室外分流術、腦室腹腔分流術）更高，其他因素差異無統計學意義（表1）。

2.2 繼發癲癇危險因素分析 多因素Logistic 回歸模型后退法篩選SAH繼發癥狀性癲癇的危險因素，最終識別6個獨立危險因素：低齡、既往卒中/TIA、頸動脈狹窄、心房顫動、脂代謝紊亂及腦室外分流術。其中年齡為保護性因素，年齡每增加5歲，繼發癲癇風險降低8%（OR0.92，95%CI0.87～0.97），而既往卒中/TIA（OR1.61，95%CI1.20～2.17）、頸動脈狹窄（OR3.17，95%CI1.27～10.85）、心房顫動（OR2.64，95%CI1.12～6.24）、脂代謝紊亂（OR1.79，95%CI1.03～3.13）以及腦室外分流術（OR2.30，95%CI1.31～4.02）會不同程度地增加繼發癲癇風險（表2）。

2.3 繼發癲癇與院內結局 相比無繼發癲癇，繼發癲癇的SAH患者院內結局更差，具體體現在：死亡率更高（5.7%vs3.0%），缺血性卒中（10.5%vs2.6%）、腦出血（23.7%vs6.8%）及肺炎并發癥（48.7%vs23.2%）也更多。多因素Logistic回歸模型控制混雜因素后結果顯示，繼發癥狀性癲癇患者院內死亡風險是無繼發癥狀性癲癇患者的1.71倍（OR1.71，95%CI0.96～3.05），缺血性卒中風險是4.21倍（OR4.21，95%CI2.70～6.56），腦出血風險是3.87倍（OR3.87，95%CI2.81～5.33），肺炎風險是2.96倍（OR2.96，95%CI2.26～3.86）（表3）。

表2 蛛網膜下腔出血繼發癲癇危險因素分析

3 討論

本研究利用目前我國卒中登記數據庫CSCA分析SAH繼發癥狀性癲癇的發生率，并探討SAH繼發癥狀性癲癇的危險因素及其與院內結局的關系。結果顯示，SAH繼發癥狀性癲癇的發生率約為2%，低年齡、既往卒中/TIA、頸動脈狹窄、心房顫動、脂代謝紊亂及腦室外分流術是繼發癥狀性癲癇的6個獨立危險因素。相比無繼發癥狀性癲癇患者，繼發癥狀性癲癇的SAH患者院內死亡、缺血性卒中、腦出血及肺炎并發癥的風險更高。

Raper等[6]納入25項研究7002例患者的系統綜述表明，動脈瘤性SAH患者早期癲癇的發生率為2.3%，這一數據與本研究結果接近。《中國腦血管病臨床管理指南》文獻綜述結果指出，SAH繼發癲癇的發生率在7%～20%，其中早期癲癇的發生率為2.3%～8.6%，這也與本結果相近[1]。SAH繼發癲癇的發生率在不同的研究報告中差異較大。其中原因，一方面源于對癲癇定義、分類的變化或者隨訪時間選擇的不同，例如早期癲癇就有30 d、7 d及24 h多種不同的定義[7-9]。且由于繼發癲癇的風險隨時間推移而降低，研究發現50%的SAH繼發癲癇發生在6 h內[10-11]，因此不同的隨訪時間能觀察到的癲癇發生率不同。另一方面源于不同時期臨床診療的實踐不同，患者的情況、醫療技術等都在發生變化，特別是一些手術技術，比如從外科手術到血管內治療的改變和提高，可降低繼發癲癇的發生率[11-12]。

表3 蛛網膜下腔出血繼發癲癇與院內結局分析

同既往研究類似，本研究發現低齡、既往卒中/TIA為SAH繼發癲癇的危險因素[14-15]。低齡增加SAH繼發癲癇風險，這可能與年輕患者出血更嚴重有關[14]，也可能由于年輕患者死亡風險更低，更容易觀察到繼發癥狀性癲癇，從而導致“生存者”偏倚。既往卒中致患者顱內壓升高，繼而造成大腦皮質神經元損傷，從而增加癲癇的發生風險[14]。既往研究中發現的GCS評分[16]、高血壓[17]以及動脈瘤夾閉術[9]等在本研究中未被識別為危險因素。雖然單因素分析中提示，SAH繼發癲癇組GCS評分更低，但多因素模型中無統計學意義（OR0.97，95%CI0.93～1.01），可能由于43%的患者GCS評分缺失，因此結果可能有偏倚，故而在最終的多因素模型中，未納入GCS評分。動脈瘤夾閉術在以往研究被認為是SAH繼發癲癇的獨立危險因素，但在本研究中未得到確認，這可能與近年來醫療水平的不斷提高、技術的不斷改進有關，也有可能手術方式只是動脈瘤位置與繼發癲癇風險相關的中間因素，例如大腦中動脈分叉處動脈瘤破裂經常導致鄰近顳葉腦內出血，從而更容易繼發癲癇，而恰巧這類患者的手術治療方式主要是外科夾閉術[18]。此外，本研究發現頸動脈狹窄、心房顫動、脂代謝紊亂以及腦室外分流術是SAH繼發癲癇的獨立危險因素，不過由于這些因素在本研究的比例不高，因此還需要后續大樣本的研究進一步論證。

既往研究提示，SAH繼發癲癇后，發生并發癥和死亡的風險增加[19-20]。本研究結果也提示，SAH繼發癥狀性癲癇患者院內死亡、缺血性卒中、腦出血及肺炎并發癥的風險更高。因此，研究者需要關注如何預防SAH后繼發癲癇，降低繼發癲癇的發生率，改善患者預后。一些研究提示，常規預防性應用抗癲癇藥物并不能顯著降低繼發性癲癇的發生率，后續的研究還需做更多方向的探索。

本研究存在一定局限性。首先，SAH患者更詳細的信息，比如Hunt-Hess評分[14，21]、Fisher分級[14]、腦積水[14]等信息未收集。因此，缺少對SAH患者臨床特征的詳細刻畫及其對繼發癥狀性癲癇的影響。其次，癲癇的收集基于臨床癥狀診斷，未收錄相關腦電圖的結果，存在低估癥狀性癲癇的可能。最后，GCS評分有超過40%的缺失，因此僅能在有GCS記錄的人群評價GCS與繼發癲癇的風險，針對GCS的分析可能有偏倚。

盡管本研究有一定的局限性，但是該研究來自國家大樣本、多中心的卒中登記數據庫，研究的樣本量超過11 000例，具有較好的代表性。本研究的結果對于SAH繼發癲癇的預防和控制有一定的臨床參考價值，為SAH繼發癲癇預測模型的構建提供參考依據。