腦白質疏松與老年急性腦梗死靜脈溶栓患者癥狀性顱內出血及功能預后的關系研究

劉曉微，胡文立

作者單位

1101400 北京北京懷柔醫院神經內科

2北京朝陽醫院神經內科

超早期靜脈溶栓是治療時間窗內急性腦梗死最有效的辦法[1]，可有效降低致殘率及致死率。但靜脈溶栓因其致命性出血等嚴重并發癥影響人們對于靜脈溶栓治療的選擇。隨著人類壽命延長，急性腦梗死老年患者的比例也逐漸增大，而此類患者腦白質疏松比例明顯高于年輕患者。腦白質疏松是否會增加靜脈溶栓后出血風險及不良功能預后尚無定論[2-3]。本研究探討腦白質疏松與老年急性腦梗死靜脈溶栓患者癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）及3個月功能預后的關系，以期為此類患者靜脈溶栓時臨床決策的選擇以及治療預后的評估提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 納入2016年1月-2018年12月連續就診于北京懷柔醫院的60歲及以上、發病4.5 h之內進行靜脈溶栓治療的急性腦梗死患者。急性腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》的診斷標準[4]，經CT/MRI檢查證實，排除顱內出血。所有入組患者病歷資料記錄完整，并完成3個月隨訪。

1.2 數據收集 收集患者的基線資料，包括人口學特征、既往史（高血壓、糖尿病、冠心病、心力衰竭、心房顫動、既往卒中、高脂血癥、腎功能不全、抗栓治療）、溶栓前神經功能缺損程度（NIHSS評分）、發病到溶栓時間（onset-toneedle time，ONT）、來院時血壓及血糖值等。

1.3 腦白質疏松評估 通過入院頭顱CT評估，采用改良Van Swieten量表進行分級[5]，0分為無腦白質疏松，≥1分為有腦白質疏松，其中1～4分為輕度，＞4分為重度。腦白質疏松評分由兩名不知病情的高年資影像科醫師進行評分，如遇分歧，請更高級別影像醫師評分。排除同時合并明顯近期皮質下小梗死、腦微出血等其他腦小血管疾病影像特征的患者。

1.4 主要觀察指標 根據美國國立神經疾病和卒中研究院急性卒中靜脈溶栓試驗（National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Trial，NINDS）標準[6]，sICH定義為溶栓后24 h內出現任何臨床癥狀加重的表現，且CT顯示顱內出血。應用mRS量表評估患者3個月功能預后，通過面對面或電話隨訪獲得。不良功能預后定義為mRS評分＞2分。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態資料以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數資料以百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗。分別以sICH和3個月不良預后為因變量，將單因素分析中P＜0.1的變量及腦白質疏松作為自變量，納入多因素Logistic回歸模型，分析sICH及3個月不良預后的影響因素。此外，按腦白質疏松不同嚴重程度，進一步分析與sICH的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共納入125例患者，年齡60～96歲，平均年齡73.2±8.4歲，男性84例（67.2%）。有腦白質疏松82例（65.6%），其中輕度腦白質疏松48例，重度腦白質疏松34例。24 h sICH 12例（9.6%），3個月不良預后73例（58.4%）。

2.1 臨床特征比較 有腦白質疏松較無腦白質疏松患者年齡、冠心病比例、入院NIHSS評分更高，差異均具有統計學意義。有腦白質疏松24 h sICH發生率較高（12.2%vs4.7%），但差異無統計學意義。按腦白質疏松程度不同，比較sICH的發生率，差異也均無統計學意義（無vs輕度 4.7%vs8.3%，無vs重度 4.7%vs17.6%，輕度vs重度 8.3%vs17.6%；P=0.777、0.139、0.354）。有腦白質疏松3個月不良預后比例更高（70.7%vs34.9%），且差異具有統計學意義（表1）。

2.2 癥狀性顱內出血相關因素 多因素Logistic回歸分析顯示，入院NIHSS評分（OR4.589，95%CI1.213～17.370，P=0.025）與24 h sICH獨立相關。腦白質疏松與sICH不相關；進一步按腦白質疏松程度不同分析，輕度和重度腦白質疏松也與sICH無相關性（表2）。

2.3 不良預后相關因素 多因素Logistic回歸分析顯示，入院NIHSS評分（OR11.214，95%CI3.559～35.329，P＜0.001）和腦白質疏松（OR4.392，95%CI1.514～12.744，P=0.006）與3個月不良預后獨立相關（表3）。

3 討論

腦白質疏松是腦小血管病的一種常見類型，最早于1987年由加拿大學者Hanchski提出，主要基于影像學的描述：頭顱CT白質低密度，MRI T2及FLAIR相白質高信號。既往研究顯示腦白質疏松與認知障礙及腦血管病相關，近年來關于腦白質疏松與卒中超早期靜脈溶栓出血風險的關系，也逐漸被重視。

表1 臨床資料比較

本研究顯示，腦白質疏松與老年急性腦梗死靜脈溶栓后sICH無相關性，與既往部分研究結果一致[3，7-9]。國內關于腦白質疏松與老年靜脈溶栓sICH相關性研究報道較少，其中臺灣一項回顧性研究也顯示不相關[9]，本研究中sICH發生率更高（9.6%vs5.4%），可能因為臺灣的研究人群納入的是成年卒中患者，總體平均年齡為67歲，本研究為60歲及以上老年人，平均年齡為73歲，有研究顯示隨年齡增高溶栓后出血風險增加[10]，這可能是造成sICH發生率差異的主要原因。本研究中無、輕度、重度腦白質疏松患者靜脈溶栓后sICH發生率分別為4.7%、8.3%、17.6%，隨腦白質疏松程度加重sICH發生率有增多的趨勢，但差異無統計學意義。提示臨床醫師面對有腦白質疏松的老年急性腦梗死患者或許應采取積極溶栓治療，使更多的患者獲益。

表2 癥狀性顱內出血的多因素Logistic回歸分析

表3 3個月不良功能預后的多因素Logistic回歸分析

國外也有研究顯示腦白質疏松與sICH相關[2，11-13]。2016年法國一項基于75歲以上老年人的研究結果顯示，腦白質疏松與溶栓后顱內出血轉化相關[14]，考慮與本研究結果不同的原因可能為：本研究入組患者平均年齡較低（60歲及以上vs75歲以上）；重度腦白質疏松患者比例較低（27.2%vs35.9%）；另外，腦白質疏松評估工具不同，本研究采用CT評估腦白質疏松，而法國的研究采用對腦白質病變更敏感的MRI進行評估。此外，東西方種族差異是否會影響結果尚需進一步研究[15]。

關于老年患者腦白質疏松與靜脈溶栓后功能預后間關系，國內外研究均較少。國內基于78例成年人的研究顯示，中重度腦白質疏松是腦梗死靜脈溶栓治療預后不良的獨立危險因素[16]，我國臺灣數據提示重度腦白質疏松預示靜脈溶栓后3個月預后不良[9]；國外兩項關于成年人腦白質疏松與靜脈溶栓治療后功能預后關系的Meta分析均提示，腦白質疏松與靜脈溶栓3個月不良預后相關，與本研究研究結果一致[13，17]。本研究顯示，有腦白質疏松患者及不同程度腦白質疏松患者均與溶栓治療后3個月不良預后相關，且獨立于sICH而存在。提示腦白質疏松不利于老年靜脈溶栓患者功能恢復，其病理基礎可能為腦白質疏松影響腦細胞之間的功能連接及損傷后突觸之間的聯系，最終影響神經功能恢復。臨床醫師對合并腦白質疏松的老年患者或許更應該采取早期積極治療措施以減少不良預后發生。

本研究也存在以下局限性：首先，本研究是小樣本的單中心研究，可能存在人群偏倚。其次，腦白質疏松影像學評估采用的是頭顱CT平掃，這可能造成了本組數據對腦白質病變的低估。但頭顱CT簡便易行，尤其適用于年齡大、病情重以及身體有金屬植入等不能完成頭顱MRI檢查的患者，同時頭顱CT極大地減少患者檢查時間，為其溶栓治療爭取時間。最后，本研究是觀察性研究，尚需大樣本的隨機對照研究進一步證實。