腦小血管病總負荷評分與靜脈溶栓治療急性缺血性卒中患者1年預后相關性研究

楊苗娟，曾思琳，徐鉛輝，方俊林，王穎，郭毅

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是一組由不同病因累及腦內微、小動脈，毛細血管及微小靜脈，引發血管內皮細胞損傷、血腦屏障破壞、腦組織缺血等一系列病理生理改變，導致相應的臨床和影像綜合征。其主要特點為腦深部灰質和白質的結構損害，臨床上主要表現為反復卒中發作、認知功能下降、步態不穩等。MRI被認為是診斷CSVD金標準，CSVD在MRI成像上表現多樣，主要包括：腦白質病變（white matter hyperintensities，WMH）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）、腔隙性腦梗死（lacunar infarcts，LI）、腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）和腦萎縮[1]。大部分CSVD與急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）具有相同的危險因素，如年齡、高血壓等[2]，目前臨床研究主要集中在單一CSVD對AIS預后的影響方面。鑒于CSVD是具有不同成像表型的綜合結果，研究其單一成像特點而忽略其他影像表現類型，不能全面地評估CSVD影像。為全面評估各種類型CSVD累積效應，研究者提出了CSVD總負荷評分的概念[3]，部分研究已探討了其與AIS臨床預后的相關性[4-6]。rt-PA靜脈溶栓治療發病3～4.5 h的AIS療效明確[7]，有益于AIS患者長期預后[8-9]。合并CSVD對AIS患者靜脈溶栓治療臨床預后影響值得研究探討，但目前的研究主要集中在CSVD對其90 d內短期預后影響，缺乏長期影響研究。本文利用CSVD總負荷評分進一步探討CSVD對AIS患者rt-PA靜脈溶栓1年預后的影響，為臨床、預防工作提供參考。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性研究，連續納入2017年1月-2018年12月于深圳市人民醫院神經內科住院并接受rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者。納入標準：①年齡18～80歲，符合AIS靜脈溶栓適應證并完成靜脈溶栓患者；②溶栓后24 h內復查頭顱CT評估有無出血轉化，發病1周內完善MRI檢查（包括但不限于T1WI、T2WI、DWI、FLAIR，SWI序列）。排除標準：①靜脈溶栓禁忌證；②溶栓后進行動脈內治療橋接患者；③發病前mRS評分≥2分；④合并惡性腫瘤影響生命周期。

溶栓治療方案按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]執行，rt-PA為德國勃林格英格翰公司生產干粉制劑，規格為每支50 mg。本研究所有患者簽署知情同意書，并且通過深圳市人民醫院倫理委員會認證。

1.2 臨床資料收集 收集患者的基線資料，包括性別、年齡、發病至溶栓治療時間（onset to needle time，ONT）、入院至靜脈溶栓時間（door to needle time，DNT）、基線NIHSS評分、既往病史（包括卒中、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、卵圓孔未閉或心臟瓣膜病，吸煙史等）、相關實驗室數據（空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂等）、住院天數、出院NIHSS評分等。將吸煙≥1支/天，且吸煙時間≥1年者定義為有吸煙史。

1.3 腦小血管病負荷評分及分組 由1位神經影像科專家對影像資料進行盲評，按照2013年歐洲頭顱影像學上腦損傷的間接征象血管變化的神經影像學報告標準（STandards for ReportIng Vascular changes on nEuroimaging，STRIVE）[10]及Staals等[3]的CSVD總負荷評分量表進行評分：①WMH為腦白質異常信號，T1WI低信號或等信號，T2WI、FLAIR上高信號，大小不等；根據Fazeka直觀評分量表，定義WMH≥2級記為1分；②LI為存在直徑為3～15 mm，無癥狀的皮質下圓形、類圓形病灶且DWI呈低信號，FLAIR上有高信號環繞，存在則記為1分；③ePVS為直徑＜3 mm，呈圓形或線條狀包繞血管、沿著血管走行的充滿液體信號的間隙，MRI各序列呈腦脊液等信號，當ePVS個數≥11個記為1分；④CMBs定義為在SWI上出現在幕下、深部或腦葉，呈圓形或類圓形、直徑2～5 mm的低信號區域，周圍無水腫，記為1分。CSVD總負荷評分為0～4分，按照評分分為5組。

1.4 預后評定指標 采用mRS量表作為評定AIS患者靜脈溶栓后1年不良預后的工具。通過電話隨訪，定義mRS評分3～6分為預后不良。

1.5 統計學方法 使用SPSS 20.0統計分析軟件進行數據分析。正態分布計量資料采用表示，兩組采用t檢驗，多組采用方差分析（ANOVA）、SNK檢驗進行整體組間比較；非正態分布計量資料用中位數（四分位數間距）表示，兩組采用Mann-Whitney檢驗，多組采用Kruskal-Wallis檢驗進行組間整體組間比較；計數資料采用頻數（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法進行組間比較。將單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量納入多因素Logistic回歸模型，分析1年預后的獨立影響因素。利用ROC曲線分析獨立影響因素對AIS靜脈溶栓后1年不良預后的預測價值，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料 最終共納入135例靜脈溶栓的AIS患者，平均年齡為61.56±12.64歲，男性94例（69.6%），溶栓前NIHSS評分為5（3～10）分，ONT為149.24±40.38 min，平均住院天數為9（7～12）d。其中CVSD總負荷評分0分者17例（12.59%），1分者44例（32.59%），2分者38例（28.15%），3分者30例（22.22%），4分者6例（4.44%）。CSVD各亞型中WMH為37例（27.4%）、LI為107例（79.3%）、ePVS為46例（34.1%）、CMBs為39例（28.9%）（表1）。

2.2 不同腦小血管病總負荷評分組基線資料根據CSVD總負荷評分（0～4分）將所有入組患者分為5組，結果發現患者年齡、高血壓病史、吸煙史各組間差異具有統計學意義，其他基線資料組間差異無統計學意義（表1）。

2.3 1年后功能預后的影響因素 完成1年隨訪132例，失訪3例，其中mRS評分0分者44例（33.3%）、1分者24例（18.2%），2分者23例（17.4%）、3分者12例（9.1%）、4分者8例（6.1%）、5分者8例（6.1%），死亡（mRS評分6分）13例（9.8%）。預后不良組（mRS評分3～6分）41例，預后良好組（mRS評分0～2分）91例，兩組間CSVD總負荷評分分布差異具有統計學意義（P=0.001）（圖1）。

2.3.1 功能預后不良的單因素分析 單因素分析結果顯示，預后不良組患者年齡更大，吸煙比例更高，空腹血糖水平更高，溶栓前NIHSS評分、CSVD總負荷評分更高，WMH、ePVS、CMBs患者比例更高，差異均有統計學意義（表2）。

2.3.2 功能預后不良的多因素分析 將單因素分析中P＜0.05的變量（年齡、吸煙、空腹血糖、溶栓前NIHSS評分、WMH、ePVS、CMBs、CSVD總負荷評分）作為自變量納入多因素模型中，發現溶栓前NIHSS評分（OR1.615，95%CI1.209～2.157，P=0.001）、CSVD總負荷評分（OR1.570，95%CI1.095～4.094，P=0.026）為AIS靜脈溶栓患者1年功能預后不良的獨立危險因素。

表1 腦小血管病總負荷評分臨床資料

圖1 預后良好與預后不良患者CSVD總負荷評分分布情況

2.3.3 ROC曲線分析獨立影響因素對1年不良預后的預測價值 在ROC曲線分析中，CSVD總負荷評分2.5分[ROC曲線下面積（area under the ROC curve，AUC）0.735，95%CI0.641～0.828，P＜0.001]是評估AIS靜脈溶栓后1年預后最佳臨界值。CSVD總負荷評分最佳臨界值的敏感度為52%，特異度為83%。溶栓前NIHSS評分6.5分是評估預后的最佳臨界值（AUC 0.773，95%CI0.684～0.862，P＜0.001），其相應的敏感度為66%，特異度為72%（圖2）。

表2 預后不良的單因素分析

3 討論

CSVD是一種常見的與年齡相關的腦血管疾病，是導致老年群體功能喪失、殘疾和認知能力下降的主要原因之一。CSVD病因以與年齡及血管危險因素相關的小動脈硬化最常見，占缺血性卒中病因的25%～50%[11]。無論是WMH還是CMBs，CSVD患病率均隨著年齡增長逐年增加[12]。本研究結果也證實不同CSVD總負荷評分患者年齡存在差異。

圖2 ROC曲線分析CSVD總負荷評分與溶栓前NIHSS評分對1年預后不良的預測價值

合并CSVD的AIS患者靜脈溶栓治療后發生出血轉化及臨床預后逐漸被研究者關注。目前研究主要集中在單一類型CSVD與靜脈溶栓后缺血性卒中患者出血轉化及臨床預后相關性，結論并不統一。2016年Stroke雜志發表一項薈萃分析表明，腦白質疏松癥不僅增加急性卒中患者靜脈溶栓后出血轉化風險，而且與患者3～6個月預后不良相關[13]。臨床中急性卒中患者可能不同類型CSVD共存，因此為全面評估患者CSVD負荷情況，Staals等[3]根據影像學特點提出CSVD總負荷評分量表。2017年Song等[5]發現CSVD總負荷評分是預測AIS患者死亡率的標志物。

目前CSVD總負荷評分量表與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后臨床預后關系的研究較少。劉雪云等[14]評估了CSVD總負荷評分與AIS靜脈溶栓治療后出血轉化及90 d預后相關性，結果表明CVSD總負荷評分不僅是靜脈溶栓出血轉化的預測因素，也是90 d不良預后的獨立危險因素（OR3.157，95%CI2.120～4.703）[15]。較多的臨床試驗結果已表明rt-PA靜脈溶栓治療有利于改善AIS患者長期預后[9，16-18]，1年內預后良好（mRS評分0～1分）達41%[9]，1年死亡率為24%、3年死亡率為34%，4年死亡率為47%，均較非rt-PA靜脈溶栓治療預后良好[18]。目前，CSVD與rt-PA靜脈溶栓后AIS患者長期預后的關系研究很少，本研究對此類患者1年預后的隨訪發現，溶栓前NIHSS評分、CSVD總負荷評分是1年功能預后不良的獨立危險因素，CSVD總負荷評分≥3分患者更可能出現rt-PA靜脈溶栓治療后1年功能預后不良，其敏感度為52%，特異度為83%。敏感度和特異度較低可能是由于本研究的樣本少有關。

本研究還發現，入院時NIHSS評分≥7分患者更可能出現1年功能預后不良，與之前的研究相似[19]。CMBs、WMH、LI和ePVS與預后不良相關性有待進一步擴大樣本量進行研究。因CSVD的各種亞型可并存于同一患者，CSVD總負荷評分能較好評估腦小血管損傷的全腦累積效應。CSVD總負荷評分預測功能預后優于單一CSVD的評價。

AIS后CSVD總負荷影響功能結局的機制尚不完全清楚。CSVD總負荷反映全腦小血管損傷的長期累積結果，反映腦內神經儲備功能下降，可能是腦組織對缺血缺氧和其他損傷易感性增加的標志[2，20]。較重的CSVD總負荷合并AIS可能破壞腦白質的微觀結構，破壞大腦的神經網絡結構，從而損害大腦的可塑性和代償機制，減緩卒中后神經功能的恢復[21-22]。當CSVD破壞大腦認知、運動網絡時，可影響患者學習能力、神經功能恢復，最終影響神經功能長期預后[23]。越來越多的證據表明，較重的CSVD總負荷可獨立導致患者進行性認知障礙、癡呆和步態/平衡障礙[24-25]。CSVD相關的認知及執行功能障礙不僅會損害患者的運動和學習功能，還會損害患者參與康復和遵守治療的依從性，從而導致功能恢復不良。

綜上所述，本研究結果表明CSVD總負荷評分與經rt-PA靜脈溶栓AIS患者1年功能不良預后相關，相比單一CSVD，CSVD總負荷評分對AIS靜脈溶栓后長期預后評估更具價值。本研究尚存不足：本研究為單中心小樣本研究，部分患者因病情嚴重或其他因素未入組，可能存在選擇偏倚。下一步將進一步擴大樣本量，評估CSVD總負荷對AIS患者靜脈溶栓后出血轉化及其他缺血事件的影響。