腦小血管病患者阿司匹林抵抗的發生率及其與長期預后的關系

李芳菲，劉東濤，周立春

作者單位

100043 北京首都醫科大學附屬北京朝陽醫院西院神經內科

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指顱內小血管病變所致臨床、影像和病理表現的綜合征[1]。CSVD通常被認為是由小動脈硬化引起[2]，主要臨床表現復雜多樣，常見的臨床表現類型為腔隙性腦梗死、血管性癡呆和血管性帕金森病，且CSVD是這三者的常見病因。抗血小板藥物在CSVD治療中被廣泛應用，阿司匹林是最常用的抗血小板藥物，但阿司匹林的效果存在個體差異性，部分患者存在阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）。研究顯示AR患者心腦血管事件的發生率明顯增高[3]。目前僅少量研究探討CSVD患者中AR的發生率，以及CSVD患者中AR與血管事件的關系。本研究旨在了解CSVD患者的AR發生率，并且通過2年隨訪分析AR與CSVD患者不良結局的關系，從而為CSVD的預防、診治、預后評估提供科學依據。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 前瞻性連續納入2015年8月- 2017年6月在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院西院神經內科住院治療的CSVD患者作為研究對象。納入標準：①符合2015年《中國腦小血管病診治共識》[4]，并經頭部MRI和MRA證實存在CSVD影像學表現，有CSVD所致腔隙性腦梗死、血管性癡呆或血管性帕金森病等臨床表現；②無大血管狹窄；③影像學符合Fazekas量表1級及以上；④年齡≥18歲。排除標準：①近7 d內使用其他非甾體抗血小板藥物、華法林、低分子肝素等影響抗血小板的藥物；②有出血性疾病史或家族史、骨髓增生異常綜合征及其他血液系統疾病患者；③其他嚴重疾病以及對阿司匹林過敏的患者；④既往卒中史、遺傳及免疫性CSVD患者；⑤隨訪影像學及臨床資料不完整。腔隙性腦梗死定義：典型部位的小的皮質下梗死，病灶為單個穿支動脈分布區，新近出現與病灶相一致的臨床表現[5]。血管性癡呆定義：存在≥2個認知領域的障礙，且導致生活獨立性受損，存在腦血管相關因素引起的認知功能損害證據[6]。血管性帕金森病定義：符合血管性帕金森病的診斷標準，具有腦血管病相關因素引起的帕金森臨床綜合征[7]。

1.2 研究方法

1.2.1 數據收集及定義 收集入組患者資料，包括人口學資料（性別、年齡），既往病史（糖尿病、高血壓、冠狀動脈疾病、代謝綜合征），實驗室檢查結果（TG、CRP、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、尿酸），24 h動態血壓監測、影像學檢查（頭顱MRI、MRA）等儀器檢查結果。實驗室檢查在入院第2日清晨空腹采集靜脈血檢測。使用便攜式無創示波和聽診設備（Schiller MT-300）完成24 h動態血壓監測，自動計算并記錄24 h平均動脈壓、白天和夜間的平均收縮壓及平均舒張壓。影像學檢查均在入院72 h內完成，使用標準T1WI、T2WI、FLAIR和SWI序列的MRI成像及MRA。

代謝綜合征，具備以下3 項或更多項：BMI≥25 kg/m2；HDL-C＜1.3 mmol/L；TG≥1.70 mmol/L或使用降脂藥物；收縮壓≥130 mm Hg或舒張壓≥85 mm Hg或使用降壓藥物；空腹血糖≥5.6 mmol/L或使用降糖藥物。冠狀動脈疾病：包括穩定性心絞痛、心肌梗死、經皮血運重建、冠狀動脈搭橋術或冠脈造影證實的冠狀動脈粥樣硬化患者。勺形血壓：夜間平均收縮壓和舒張壓與白天的平均值相比降低了10%以上。

1.2.2 治療方案及AR判定 患者入院當日開始口服阿司匹林100 mg/d，并在24個月的研究隨訪期間持續治療。治療1周后清晨采集空腹靜脈血，進行血小板聚集檢測。使用血栓彈力圖儀（生產廠家：Haemoscope公司）測量血小板抑制率來評價AR。檢測花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途徑誘導的血小板抑制率，結果判定標準：AA抑制率≥50%，表示對阿司匹林敏感；20%～49%，表示對阿司匹林中等敏感；≤20%，表示對阿司匹林耐藥，耐藥的患者即存在AR[8]。根據血栓彈力圖儀測量的血小板抑制率將所有患者分為AR組和非AR組。

1.2.3 隨訪與不良結局 2年隨訪以門診或電話方式進行。隨訪指標包括患者是否有新發腔隙性腦梗死、腦白質病變加重等影像學進展；是否有新發TIA、缺血性卒中（非腔隙性腦梗死）、冠狀動脈疾病、外周血管栓塞等新發血管事件；是否死亡。腦白質病變加重定義為頭顱MRI復查Fazekas量表評估分級增加。

1.3 統計學方法 使用SPSS 20.0軟件進行統計分析，符合正態分布的計量資料以表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布以中位數（四分位數間距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析，將單因素分析結果中具有統計學意義的因素作為自變量，分析AR與不良結局事件的關系。P＜0.05為差異具有統計學意義。

表1 兩組基線特征比較

2 結果

共納入94例患者，年齡范圍49～84歲，平均年齡66.20±7.37歲，其中男性55例（58.5%），女性39例（41.5%）。隨訪期間死亡5例，死亡原因包括肺栓塞2例，感染2例，腫瘤1例。CSVD患者中AR發生率為23.4%（22/94）。94例患者中，腔隙性腦梗死43例，血管性癡呆35例，血管性帕金森病16例，三組人群中AR發生率分別為25.6%（11/43）、22.9%（8/35）、18.8%（3/16），整體差異無統計學意義（P=0.855）。

2.1 兩組基線特征比較 相較于非AR組，AR組年齡、男性占比以及TG和24 h平均動脈壓水平更高，差異有統計學意義。其余因素兩組間差異無統計學意義（表1）。

2.2 AR與不良結局分析 單因素分析顯示，AR組腦白質病變加重（54.6%vs27.8%）和新發腔隙性腦梗死（31.8%vs11.1%）發生率高于非AR組，差異具有統計學意義；其余不良結局事件發生率兩組間無統計學差異。分別以腦白質病變加重和新發腔隙性腦梗死為因變量，AR為自變量，校正混雜因素后，多因素Logistic回歸分析顯示，AR組患者新發腔隙性腦梗死風險是非AR組患者的4.70倍（OR4.70，95%CI1.56～24.13，P=0.041），腦白質病變加重風險是4.07倍（OR4.07，95%CI1.28～11.57，P=0.038）（表2）。

3 討論

阿司匹林是常用的抗血小板藥物，主要通過抑制環氧合酶的活性，減少血栓素A2的合成，從而發揮抗血小板聚集的作用[9]。部分患者規律服用阿司匹林后血小板聚集率仍較高或仍然發生缺血事件，提示存在AR。AR的發生機制尚不明確，多認為與患者的依從性、藥物代謝和吸收的遺傳變異性、給藥方案以及藥物與藥物之間的相互作用等多種因素有關[10]。越來越多的證據表明，AR可導致急性缺血性卒中患者早期神經功能惡化和再發缺血事件增多[11]。

A R的總發生率在不同研究中存在差異，有研究表明CSVD患者中AR的發生率為22%～37%，且在腔隙性腦梗死、血管性癡呆和血管性帕金森病患者中無差異[12]。本研究中，94例CSVD患者中AR總發生率為23.4%，腔隙性腦梗死、血管性癡呆和血管性帕金森病3組人群中AR發生率分別為25.6%、22.9%和18.8%，差異無統計學意義，與既往研究類似。有學者發現AR與年齡、女性、吸煙、糖尿病等因素相關[13]。還有研究發現AR與TG、平均動脈壓、年齡等因素相關[14]。本研究發現AR患者中TG、24 h平均動脈壓更高，年齡更大，男性更多見。高血脂可導致脂肪酸環氧合酶升高，促使花生四烯酸與其乙酰化位點結合，促進血栓素A2合成，促使血小板聚集[15]，因而血脂異常的患者可能發生AR的比例更高。血壓控制不佳患者，尤其是平均動脈壓升高患者更容易出現動脈粥樣硬化及血管內皮功能障礙，內皮損傷會使血小板聚集率增高，從而可能導致AR的發生率增高[16]。高齡患者一方面動脈粥樣硬化危險因素更多見，動脈粥樣硬化程度較嚴重，另一方面高齡患者藥物代謝能力減弱，藥物之間相互作用多，因而較易發生AR。

Staszewski等[14]的研究表明，AR患者發生腔隙性腦梗死的風險是非AR患者的3倍。有學者對180例卒中患者進行2年的隨訪，發現AR患者比非AR患者再發心腦血管事件風險比例高89%，但該研究未對腦血管事進行進一步的細分[17]。目前大部分研究均未針對CSVD人群，也未對不良結局中的腦梗死的類型進行分類。本研究通過2年的隨訪發現，CSVD中AR患者新發腔隙性腦梗死風險顯著高于非AR患者。CSVD主要臨床表現為腔隙性腦梗死，因此AR可能是導致CSVD患者新發腔隙性腦梗死風險增加的相關因素。另外，本研究的結果顯示CSVD中AR患者的新發非腔隙性腦梗死或TIA等其他不良結局事件發生率與非AR患者相比無顯著差異，提示AR可能與CSVD患者新發腔隙性腦梗死或TIA等其他不良結局事件無關。

國外有學者認為CSVD中超過1/3的患者會出現影像學進展[18]。本研究發現34.0%（32/94）的患者存在腦白質病變加重，其中AR組患者腦白質病變加重發生率更高，為54.6%（12/22），與既往研究類似。這提示當患者出現AR，應及時調整治療方案，優化抗血小板治療。目前推薦的缺血性卒中患者阿司匹林給藥劑量為均一化治療方案，沒有對患者進行危險因素分層，未來個體化抗血小板治療將成為發展方向。有學者認為通過AR實驗室檢測結果來調整抗血小板治療方案是合理的[19]。在臨床實踐中對規律服用抗血小板藥物仍存在癥狀性缺血性事件的患者可以進行實驗室檢測，以篩選出具有AR患者。對于存在AR的患者可以采用個性化的抗血小板治療計劃，如調整阿司匹林劑量、聯合應用氯吡格雷或更換為其他抗血小板藥物。

表2 AR與不良結局分析

本研究有一定的局限性：為單中心研究，樣本量較少，由此可能造成選擇偏倚。未來需要進一步擴大樣本量，進行多中心、大樣本研究，并延長隨訪時間，以進一步驗證上述結論。