伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病1例

趙倩倩，王雅珺，孫家棟，陳嬌，李雪梅

作者單位

1261000 濰坊濰坊醫學院神經病學教研室

2濰坊醫學院附屬醫院神經內科

1 病例介紹

患者女性，57歲。主因“突發右側肢體活動不靈、言語不利13 h”于2019年1月21日至濰坊醫學院附屬醫院門診就診。患者于13 h前無明顯誘因出現右側肢體活動不靈、言語不利，右上肢抬舉費力、持物欠穩，不能自行站立行走，言語含糊不清，可理解他人語言，表達尚可，癥狀持續不緩解。急診行頭顱CT檢查示：右側基底節區、腦橋腔隙性腦梗死，腦白質疏松改變。為進一步診治收入神經內科。

既往史：否認高血壓、糖尿病、冠心病史；否認吸煙、飲酒史；否認近親結婚史；患者父親57歲時因“腦梗死”去世，三弟53歲患“腦梗死”，目前生活不能自理。

圖1 患者頭顱MRI影像

入院查體：血壓130/80 mm Hg，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音，心率82次/分，律齊，各瓣膜區未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝、脾肋下未觸及腫大。神經系統查體：神志清楚，精神可，言語清晰度、流利度下降，無感覺性失語、運動性失語和命名障礙，咽反射正常，右側鼻唇溝淺，伸舌偏右，右上肢肌力4級、右下肢肌力3級，四肢肌張力增高，雙側腱反射（+++），雙側Babinski征陽性，雙足內翻，右側面部及上下肢痛溫覺減退。NIHSS評分6分。洼田飲水試驗1級。

實驗室檢查：血清同型半胱氨酸22.75 μmol/L；LDL-C 3.12 mmol/L；血常規、血沉、肝功、腎功、血糖、電解質、凝血常規、甲功三項、心肌酶譜、免疫功能檢測、風濕三項、抗核抗體譜、脂抗體三項、血管炎三項均未見異常。

頭顱MRI（2019-01-21）：雙側外囊及胼胝體、前顳極、雙側放射冠、雙側半卵圓中心高信號；腦橋、雙側額頂枕葉、基底節區、放射冠區多發腔隙性腦梗死并部分軟化；雙側腦室周圍腦白質脫髓鞘改變（圖1）。

頭顱MRA（2019-01-21）：左側大腦后動脈多發狹窄；左側胚胎型大腦后動脈；左側大腦前動脈A1段狹窄；腦血管動脈硬化改變。

心電圖、心臟血管超聲、頸部血管超聲及TCD等檢查（2019-01-22）均正常。

入院診斷：

多發腔隙性腦梗死

廣泛腦白質病變

診療經過：入院后予阿司匹林100 mg/d抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣片20 mg/d穩定斑塊及改善側支循環等治療。該患者表現為卒中樣發作，影像學檢查發現腔隙和白質高信號等腦小血管病的影像學標志，考慮缺血性卒中。本例患者雙側大腦半球多發腦梗死，顱腦MRA僅提示左側血管多發狹窄，右側大動脈未見異常，結合病灶大小、臨床表現及影像檢查，根據TOAST分型，考慮為小動脈閉塞導致的腦小血管病。腦小血管病種類較多，包括動脈硬化性腦小血管病、腦淀粉樣血管病、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、遺傳性視網膜血管病伴腦白質營養不良、Fabry病、炎性或免疫因素介導的腦小血管病等。該患者父親和弟弟均有腦梗死病史，顱腦MRI表現為廣泛腦白質病變及多發基底節區腔隙性腦梗死，無高血壓、吸煙史等卒中危險因素，無反復腦葉出血、皮質微出血等其他病因證據，考慮遺傳性腦小血管病可能性大。為明確診斷，入院3 d后行基因檢測，結果顯示NOTCH3基因外顯因子EXON4，c.544C＞T（p.Arg182Cys）（雜合）位點發生錯義突變，該突變被HGMD收錄為病理性變異位點（PMID：8878478）；HTRA1基因外顯子未見病理性突變。患者診斷為CADASIL。

治療12 d后癥狀明顯改善，可自行站立行走，步態拖曳，遂辦理出院。出院查體：言語稍欠清晰、流利，右側鼻唇溝稍淺，伸舌稍偏右，右上肢肌力5-級、右下肢肌力4+級，右側面部及上下肢痛溫覺稍減退。NIHSS評分4分。

出院診斷：

多發腔隙性腦梗死

CADASIL

2 討論

本例患者為首次卒中發作，臨床表現為失語和右側偏癱，極易誤診為左側大動脈狹窄導致的大動脈粥樣硬化性病變。仔細追問病史后得知其有腦梗死家族史，無導致心腦血管疾病的相關基礎疾病，結合影像學檢查懷疑為腦小血管病變，進一步行基因檢測后確診為CADASIL。通過本病例的逐層分析，提示對于初次發生卒中的患者，如果是非老年患者且無相關的血管危險因素，除及時行影像學檢查外，還應考慮到遺傳性腦血管病的可能性。

CADASIL于1977年由Sourander等[1]首先報道，臨床少見，發病率為2/10萬～5/10萬[2]，多中年起病，有明顯的家族遺傳傾向，多無高血壓、糖尿病、高膽固醇等血管危險因素，本例患者與既往報道相符合。CADASAL的典型進程分為三個階段，20～40歲：頻發先兆性偏頭痛，影像學有明確的腦白質病灶；40～60歲：缺血性小卒中反復發作、多發腔隙性腦梗死、腦白質融合灶；60歲以后：多伴有皮質下癡呆與假性延髓性麻痹。本例患者僅表現為第二進程的腦梗死癥狀，且為初發，臨床上較易誤診。

CADASIL的初步診斷目前主要依靠影像學檢查，常見的影像學表現包括：病灶多在側腦室周圍、半卵圓中心的皮質下白質病變（前顳極、胼胝體和外囊好發）對稱分布，范圍與疾病嚴重程度呈正相關，也可以出現在腦橋、中腦、胼胝體，但皮質通常不受累[3]。Wang[4]認為雙側顳葉前部高信號診斷CADASIL的敏感性和特異性均較高，分別為90%和100%。Stojanov等[3]也認為前顳葉受累較外囊受累更具特征性，可作為與其他腦小動脈病鑒別的重要指標。CADASIL患者多伴顳、頂葉和額葉白質、內囊、外囊、基底節、丘腦和腦干（腦橋為多）等部位的腦白質高信號，是該病較獨特的影像學表現，本例患者的顱腦MRI的病變特點完全符合此征象。結合影像學診斷CADASIL時，需注意其與CARASIL和1型強直性肌營養不良（myotonic dystrophy type 1，DM1）鑒別。三者MRI神經影像學比較相似，但CARASIL為隱性遺傳性突變，以20～30歲近親結婚者多見，多有禿發、腰痛病史，無偏頭痛和嗜鋨顆粒沉積，基因檢測可見10號染色體的HTRA1基因突變。CADASIL的顳葉、外囊、基底節區微出血發生率高于DM1[5]。

本例患者基因檢測顯示NOTCH3基因外顯因子EXON4，c.544C＞T（p.Arg182Cys）（雜合）位點發生錯義突變，HTRA1基因外顯子未見病理性突變，從而確診。皮膚、肌肉活檢發現血管平滑肌細胞表面嗜鋨顆粒沉積及基因檢測有NOTCH3基因突變是診斷CADASIL的金標準。Wang等[6]報道我國大陸CADASIL家系基因突變約85%發生在第4和第3外顯子上，其次為第11外顯子。研究表明，攜帶不同外顯子突變的CADASIL患者其首發臨床癥狀可能存在差異，例如第4外顯子突變的患者以運動和語言障礙起病多見，本病例以右側肢體活動不靈和言語不利起病，是典型的第4外顯子突變的患者；第11外顯子突變的患者以頭痛起病多見，而非突變熱點（第19、20外顯子）突變的患者以認知障礙起病多見[7]。

CADASIL患者顱腦MRI上有特征性的腦白質病變，但其臨床癥狀不夠典型，容易與腦梗死、腦出血等相混淆，本病例以肢體活動不靈和言語不利為始發癥狀，因此CADSIL病例經常被忽略或誤診。本例提示對于不明原因的腦梗死、偏頭痛、認知障礙等，若無常見腦血管病危險因素，顱腦MRI可見雙側對稱性腦白質病變，要考慮到CADASIL的可能性，進一步行基因檢測或皮膚、肌肉活檢有助于明確診斷。目前尚未完善該家系其他成員的基因篩查，未來將進一步追蹤隨訪以期建立完善的家系圖譜。