缺血性腦白質高信號患者腦微出血的危險因素分析

曹紅玉， 秦 偉， 楊 磊， 袁俊亮， 楊淑娜 李 悅， 李譞婷， 侯雨桐， 賈澤金， 胡文立

腦小血管病(Cerebral Small Vessel Disease，CSVD)是老年人腦中最常見的退行性血管疾病之一，與卒中、認知功能減退、活動能力減退以及情緒精神改變等有關。缺血性腦白質高信號(White Matter Hyperintensities,WMH)與腦微出血(Cerebral Microbleeds，CMBs)均是CSVD的特征性影像表現，常常在腦血管病患者中共同發生。目前，對于WMH與CMBs之間有無相關性還存在爭議。但是，有研究發現，WMH與CMBs具有共同的危險因素如年齡、高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、吸煙等[1～3]。越來越多的證據表明，WMH與認知功能下降、步態平衡障礙、腦卒中、顱內出血患者功能惡化和死亡率增加有關[4～6]。CMBs是一種出血傾向的病理狀態，目前研究已經證實，CMBs與卒中后出血轉化、自發性顱內出血以及總體死亡率風險增加有關，并且缺血性腦血管病患者CMBs患病率較健康老年人高[7]。

抗血小板聚集是缺血性腦血管病的關鍵治療手段，顱內出血是該治療無法預測的嚴重并發癥，但是抗血小板藥物與CMBs的發生發展是否有關目前仍不清楚。因此，越來越多的臨床醫師開始關注CMBs患者使用抗栓藥物的安全性問題。有研究表明，抗血小板治療會增加卒中人群發生CMBs的風險[8]，而健康老年人發生CMBs的風險與阿司匹林無關[9]。但是，阿司匹林是否增加WMH患者CMBs發生發展風險目前還不明確。目前基于人群的CMBs患病率研究發現，在健康人群中，CMBs的患病率約3%～15%，在患有神經系統疾病人群中，CMBs的患病率可高達83%～94%；WMH患病率與年齡正相關，在44～48歲人群中，WMH患病率約51%，而在60～90歲人群中高達95%[10]。因此，在高CMBs患病率的情況下，明確伴有CMBs的WMH患者抗栓治療的安全性具有很大的臨床意義。

本研究以首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科住院的357例WMH患者為研究對象，探究WMH患者CMBs的危險因素，進一步明確服用阿司匹林持續時間是否與WMH患者CMBs的嚴重程度有關。

1 研究對象及方法

1.1 研究對象及分組 連續收集2016年6月-2017年9月在首都醫科大學附屬北京朝陽醫院神經內科住院、并經頭部MRI證實的WMH患者，根據CMBs的總個數分為無CMBs組(0個)、輕度CMBs組(1～2個)和中重度CMBs組(≥3個)。排除有身體功能殘疾者、存在嚴重的內科疾病者、存在嚴重的神經系統疾病者、明確的心源性腦卒中、動脈夾層、靜脈血栓等使用抗凝藥物或長期使用雙聯抗血小板者以及使用其他抗血小板藥物者。

1.2 研究方法

1.2.1 觀察指標 收集所有患者的人口統計學資料、入院血壓、既往病史、煙酒史和實驗室指標，記錄服用阿司匹林的持續時間，將服用阿司匹林持續時間分為<2 y、2～5 y、>5 y。

1.2.2 影像指標判定 采用德國SIMENSE公司3.0 Trio超導磁共振成像技術完成頭部MRI檢查，完成常規T1加權像(T1Weighted Imaging,T1WI)、T2加權像(T2Weighted Imaging,T2WI)、液體衰減反轉恢復(Fluid-attenuated Inversion Recovery,FLAIR)序列、彌散加權成像(Diffusion Weighted Imaging,DWI)及磁敏感加權成像(Susceptibility Weighted Imaging,SWI)等序列圖像的采集工作。

1.2.3 WMH的測定及分級 WMH定義為在頭部MRI-FLAIR或T2WI上白質高信號改變，在T1WI上通常為輕度低信號或等信號，無空洞形成，同時排除腦出血、水腫等[8]。應用Fazekas評分量表對WMH進行分級：1～2分為輕度；3～4分為中度；5～6分為重度。

1.2.4 CMBs的測定及分級 CMBs定義為GRE-T2*或SWI上圓形或橢圓形低信號病灶，直徑一般2～5 mm，最多不超過10 mm，相應部位CT、T1WI、T2WI序列上無異常信號，排除鈣化/鐵沉積、 出血性轉化、小血管流空信號、外傷所致彌漫性軸索損傷等[8]。根據CMBs解剖評定量表(MARS)評估CMBs的嚴重程度。

2 研究結果

2.1 一般臨床資料 共入組WMH患者357例，年齡42～88歲。結果顯示3組患者間男性、急性缺血性卒中、高血壓病史、既往缺血性卒中病史、入院舒張壓及服用阿司匹林持續時間≥2 y比較有顯著差異(P<0.05)(見表1)。

2.2 實驗室檢驗資料 觀察發現僅中重度CMBs患者同型半胱氨酸水平較另兩組升高，差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

2.3 影像資料 3組CMBs患者WMH的嚴重程度有明顯差異(P<0.001)(見表3)。

2.4 WMH患者CMBs危險因素分析 Spearman相關分析結果顯示(見表4)，WMH患者CMBs的嚴重程度與男性、急性缺血性卒中、高血壓病史、既往缺血性卒中病史、入院舒張壓、服用阿司匹林持續時間≥2 y及WMH的嚴重程度顯著相關(P<0.05)，而與年齡和同型半胱氨酸水平無關(P>0.05)。多因素有序Logistic回歸分析結果顯示(見表5)，校正混雜因素后，男性、高血壓、服用阿司匹林持續時間≥2 y及WMH的嚴重程度是WMH患者CMBs嚴重程度的危險因素(P<0.05)。

2.5 WMH患者CMBs嚴重程度與服用阿司匹林持續時間的相關性 進一步將服用阿司匹林的WMH患者(263例)按照CMBs的總個數分成無CMBs(140例)、輕度CMBs(71例)和中重度CMBs組(52例)。結果發現3組患者間WMH的嚴重程度相比有顯著差異(P<0.05)；隨著CMBs的嚴重程度增加，重度WMH患者所占比例逐漸增高(見圖1)。3組患者間服用阿司匹林持續時間相比較有顯著差異(P<0.05)；隨著CMBs的嚴重程度增加，服用阿司匹林持續時間≥2 y的比例逐漸增加(見圖2)。

表1 不同CMBs嚴重程度患者一般資料和臨床特征比較

AIS,Acute ischemic stroke，急性缺血性卒中；IS，ischemic stroke，缺血性卒中；SP，Systolic pressure,入院收縮壓；DP,Diastolic pressure,入院舒張壓；Aspirin，服用阿司匹林持續時間≥2 y。a.無CMBs組與中重度CMBs組比較有統計學差異；b.輕度CMBs組與中重度CMBs組比較有統計學差異；c.無CMBs組與輕度CMBs組比較有統計學差異

表2 3組CMBs患者實驗室檢查結果比較

TG：Triglyceride，甘油三酯；TC：Total cholesterol，總膽固醇；LDL：Low density lipoprotein,低密度脂蛋白；HDL：High density lipoprotein,高密度脂蛋白；HCY：Homocysteine,同型半胱氨酸；Cr：Serum creatinine,血清肌酐；BUN：Blood urea nitrogen，血清尿素氮；SUA：Serum uric acid，血清尿酸；HbA1C：Glycosylated hemoglobin，糖化血紅蛋白；hs-CRP：High-sensitivity C-reactive protein,超敏C反應蛋白；Fbg：Fibrinogen,纖維蛋白原；D-dimer：D-二聚體

表3 3組CMBs患者WMH嚴重程度比較

a.無CMBs組與中重度CMBs組比較有統計學差異；b.輕度CMBs組與中重度CMBs組比較有統計學差異；c.無CMBs組與輕度CMBs組比較有統計學差異

表4 Spearman相關分析

表5 多因素有序Logistic回歸分析

圖1 3組CMBs患者WMH嚴重程度構成比

圖2 3組CMBs患者服用阿司匹林的持續時間的構成比

3 討 論

WMH與CMBs是CSVD的兩種特征性影像表現，二者在腦血管病患者中的發病率較高。目前研究認為，年齡是WMH與CMBs共同的危險因素，隨著年齡的增長，健康老年人的WMH和CMBs的檢出率逐漸升高。有學者認為，微血管病變起源是二者共同的發病基礎[11]。鹿特丹研究發現，大于80歲的健康老年人群CMBs患病率約是45～50歲人群的6倍[12]。但是，本研究并未發現WMH患者CMBs的嚴重程度與年齡相關。這可能與研究對象不同以及上述研究對年齡進行分層比較有關。

高血壓是另一個公認的CMBs的危險因素，有學者總結既往研究發現，高血壓主要影響深部/幕下CMBs的發生發展。高血壓(尤其是高收縮壓)可造成血管內皮損傷,進而導致腦內小動脈發生玻璃樣變和纖維化，血管平滑肌細胞和彈力纖維缺失，最終導致微小血管破裂出血，形成CMBs[3,13]。本研究結果也證實了高血壓是CMBs嚴重程度的危險因素。

有學者發現，低血清膽固醇、糖尿病、吸煙和慢性腎病與CMBs有關，但它們與CMBs的相關性還存在爭議[3]。本研究顯示，3組CMBs患者之間血脂、腎功能、糖尿病等相關指標相比較無明顯差異(P>0.05)。本研究結果與以往研究存在差異可能與以下原因有關：(1)研究對象不同。既往研究多討論缺血性腦血管病患者/健康人群CMBs的發生發展，本研究的研究對象是WMH患者。(2)本研究納入的患者中多發CMBs(≥5個)例數相對較少，可能掩蓋了部分危險因素的效應。因此，還需要增加多發CMBs患者的樣本量來進一步研究上述指標與CMBs的關系。

既往研究發現，CMBs的嚴重程度與WMH相關，重度WMH是CMBs的獨立危險因素[14～16]。本研究發現隨著CMBs的嚴重程度增加，重度WMH患者所占比例逐漸增高，說明CMBs的嚴重程度與WMH的嚴重程度有關，與既往研究結果一致。此外，本研究多因素有序Logistic回歸分析顯示WMH嚴重程度是WMH患者CMBs嚴重程度的危險因素(P<0.001)，但由于本研究為橫斷面研究，WMH與CMBs發生的先后順序不明，因此，還需進一步進行隊列研究加以明確。然而Gao等[17]發現CMBs的嚴重程度與WMH的相關性受高血壓影響。該研究還發現，只有混合型CMBs與WMH有關，單純腦葉CMBs或深部CMBs與WMH無關。這些差異可能與研究對象、評估CMBs的MRI序列和量表不同有關。高血壓患者CMBs與深部WMH嚴重程度有關的原因可能是高血壓首先損傷血管末梢的小動脈，導致末梢循環供血區域的腦組織，即腦室旁白質缺血，然后WMH向血管近端發展，逐漸累及深部腦白質，而CMBs的存在加速了WMH的發展。

目前研究發現，缺血性腦卒中/腦出血患者使用阿司匹林與CMBs,尤其是多發CMBs密切相關，但是，對于 CMBs≥5個的缺血性卒中/TIA患者，在發病1 y內使用抗血小板藥物是合理的[8,18,19]。因為合并CMBs的缺血性腦卒中/TIA患者，使用阿司匹林的風險和獲益隨時間變化而變化，早期缺血事件復發風險最高，而出血風險隨阿司匹林的使用時間延長而增加。然而，有學者研究發現，缺血性腦卒中患者長期使用阿司匹林(≥10 y)與深部/幕下CMBs顯著相關，但是校正高血壓和其他混雜因素后，這種相關性不存在[20]。可能是因為高血壓患者阿司匹林的使用率更高，并且高血壓與深部/幕下CMBs的關系更密切。此外，還有研究發現，缺血性心血管病患者服用阿司匹林/氯吡格雷的時間超過5 y會增加CMBs和出血的風險[21]。本研究發現，校正混雜因素后，男性和服用阿司匹林持續時間≥2 y是CMBs的危險因素，并且，隨著服用阿司匹林持續時間的延長，中重度CMBs比例增加。可能是因為男性患者吸煙、飲酒、高血壓等腦血管疾病危險因素更多，更容易導致小血管受損破裂，形成CMBs。

目前，雖然大量橫斷面研究顯示腦卒中患者，尤其是腦出血患者使用阿司匹林會增加CMBs風險，但是有縱向研究顯示，CMBs的發生發展主要與時間推移有關，與抗栓治療無關[22]。因此，仍需要大量前瞻性研究進一步探討CMBs與服用阿司匹林的關系。本研究還存在一些不足之處：(1)本研究是一個橫斷面研究，缺乏隨訪，不能排除基線CMBs和WMH對CMBs的發生發展的影響;(2)由于既往有出血性卒中病史的患者往往選擇氯吡格雷等出血風險較小的抗血小板藥物，該部分患者未能納入本研究，因此，本研究未能體現出血性卒中病史對CMBs的影響，使得研究結果存在一定偏倚;(3)本研究納入的多發CMBs(≥5個)的病例數較少，可能不足以代表重度CMBs患者使用阿司匹林的風險，未來還需要進一步擴大樣本量進行研究。