脊髓小腦性共濟失調3型1例報告及其相關文獻復習

徐凱翎, 張藝凡, 楚 蘭， 陳美秋， 夏 聰， 羅 婷， 劉 磊

脊髓小腦性共濟失調(Spinocerebellar ataxia，SCA)是一組由小腦及其傳入和傳出連接變性引起的常染色體顯性共濟失調疾病，主要臨床表現包括姿勢和步態的異常、構音障礙、眼球運動障礙、視網膜病變、錐體外系及錐體束病變、周圍神經損害等[1]。SCA屬于罕見病，在歐洲不同地區進行的流行病學研究發現患病率為(0.9～3.0)/10萬人[2]。根據臨床表現或遺傳學分類，迄今為止已經確立了40種SCA，其中包括SCA1-40。鑒定了28種SCA的致病基因[3]，本文報道1例確診為脊髓小腦性共濟失調3型(Spinocerebellar ataxia type 3，SCA3)病例的臨床表現、病史及相關文獻報道如下。

1 臨床資料

患者，女，49歲，主因“行走不穩3 y，言語含糊1 y，加重1 w”于2019年11月12日入住我院。3 y前患者無明顯誘因出現行走不穩，主要表現為行走時左右搖晃，步基寬，偶有跌倒，但仍可獨立行走，無頭暈、頭痛、意識障礙；無言語含混、飲水嗆咳、吞咽困難；無發熱、惡心、嘔吐，予以相關藥物治療(具體不詳)后未見明顯好轉。1 y前患者開始出現言語含糊，表現為吐字不清、發音困難，伴飲水嗆咳，未系統診治。1 w前患者上述癥狀較前加重，就診當地鄉鎮醫院予“天麻素、血塞通”藥物治療后，飲水嗆咳較前緩解，但行走不穩及言語含糊仍呈進行性加重，為求進一步診治遂就診我院。發病以來精神、飲食欠佳，二便正常，睡眠較差，表現為入睡困難，體重未見明顯增減。入院時否認糖尿病、高血壓、冠心病等病史；否認煙酒等不良嗜好。家族史：父母已逝(因年老去世)，有2哥1姐1妹，大哥已故，大姐完善頭部磁共振示小腦萎縮，無相關臨床表現，余兄弟姐妹體健。婚育史：育有1兒1女，均體健；個人史無特殊。

查體：內科檢查：發育正常，營養中等，查體合作，臥位血壓：120/94 mmHg，站立位血壓：100/70 mmHg。神經系統檢查：神志清楚，言語含糊，構音障礙，查體合作。雙眼球各向活動可，有水平眼震。雙側咽反射遲鈍。下肢腱反射(+)，步基寬。雙上肢輪替、指鼻、指指試驗欠穩準，雙下肢跟膝脛試驗欠穩準，一字步欠穩準，Romberg征(+)。左下肢Babinski征(+)、Chaddock征(+)、Oppenheim征(+)；右下肢Babinski征中性。實驗室檢查：乙肝5項(定量)、血常規、甲狀腺功能、心肌標志物、肝腎功、電解質、血脂、心肌酶、傳染病初篩、凝血全套、免疫7項、血清維生素D水平未見明顯異常。頭部MR平掃:(1)符合橄欖-橋腦-小腦萎縮(OPCA)MR征象(見圖1A)。頭部MR增強掃描:符合橄欖-橋腦-小腦萎縮(OPCA)MR征象。頸椎MR平掃:頸段脊髓萎縮(見圖1B)。胸椎MR平掃:胸段脊髓萎縮并中央管擴張(見圖1C)。頭部DWI、SWI未見明顯異常。頭部MRA:右側椎動脈V5段纖細，考慮發育所致。神經傳導檢查、肌電圖(肛門括約肌)檢查：(1)周圍神經損害；(2)肛門括約肌EMG呈神經源性損害。植物神經功能檢查：SSR：雙上肢潛伏期延長、雙下肢未引出肯定波形,提示：四肢SSR異常。周圍神經結果：(1)雙側正中神經輕度損害；(2)雙側脛神經、雙側脛后神經、雙側腓總神經、左側坐骨神經損害。ATXN3基因檢測“CAG重復序列雜合突變，數目分別為14和71”(見圖2);其女ATXN3基因檢測“CAG重復序列雜合突變，數目分別為27和72”(見圖3);患者家系圖譜分析(見圖4)。

結合患者病史、體征、輔查及基因檢測結果，臨床考慮診斷：脊髓小腦性共濟失調3型，入院予以腦苷肌肽、桂哌齊特改善循環，艾地苯醌改善睡眠，語言訓練、吞咽訓練、姿勢訓練，以改善語言、吞咽、平衡功能，出院時患者睡眠障礙較前好轉，言語含混、飲水嗆咳、行走不穩未見明顯改善。

圖1 A.顱腦矢狀位MRI T1WI；B.頸椎矢狀位MRI；C胸椎矢狀位MRI

圖2 STR分析顯示患者SCA3/MJD基因CAG重復數目，正常等位基因重復14次(黑色箭頭所示)，異常等位基因重復71次(白色箭頭所示)

圖3 STR分析顯示患者之女SCA3/MJD基因CAG重復數目，正常等位基因重復27次(黑色箭頭所示)，異常等位基因重復72次(白色箭頭所示)

圖4 本例患者脊髓小腦性共濟失調3型三代家系圖

2 討 論

脊髓小腦性共濟失調3型(Spinocerebellar ataxia type 3，SCA3)也稱為馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease，MJD)，首次報道于1970年來自William Machado和Antone Joseph這兩個家族，因此命名為Machado-Joseph Disease，是全世界最常見的SCA[4]。致病基因ATXN3定位于染色體14q32.1,編碼致病蛋白ataxin-3/MJDp。基因突變是CAG在染色體14q24.3-q32.1上重復擴增。正常人的CAG重復數范圍為10～44次，而SCA3患者的CAG重復大小范圍為61～87次。通常，疾病嚴重程度與CAG重復擴展的程度相關，CAG重復次數越多，疾病的嚴重程度越高，發病越早[5]。本例患者及其女兒完善基因檢測顯示SCA3 相關基因的CAG重復數分別為71次和72次,符合SCA3的基因突變特征。

2.1 臨床特點 SCA3具有高度的遺傳異質性和臨床變異性，反映了中樞神經系統細胞變性的模式-多個神經元系統可受到影響，包括小腦、腦干、顱神經、基底節和脊髓[6]。SCA3的癥狀發作通常始于成年后第三至第五個十年，并隨著年齡的增長而緩慢發展，主要核心表現為小腦共濟失調、眼外肌麻痹、突眼征、凝視誘發眼球震顫、面舌肌肌束顫動、構音障礙、吞咽困難、飲水嗆咳以及不同程度的錐體系和錐體外系癥狀和周圍神經病變[7]，其他非運動癥狀包括睡眠、認知及精神障礙等[8]。盡管SCA3患者的病情嚴重程度和進展速度各不相同，但腦干相關功能的衰竭通常會導致癥狀發作并于癥狀發生后10～15 y內死亡[9]。磁共振成像研究最常檢測到基底神經節的異常，腦橋以及小腦上腳、小腦下腳萎縮以及第四腦室擴張。本例患者慢性起病,3 y前曾出現雙下肢行走不穩,期間治療后臨床癥狀未見明顯緩解。1 y前走路不穩癥狀加重，并出現言語含混,完善EMG示四肢神經源性損害,頭部MRI示橄欖-橋腦-小腦萎縮。頸椎MR示:頸段脊髓萎縮。胸椎MR示:胸段脊髓萎縮并中央管擴張。結合病史及臨床表現，基因檢測結果明確了SCA3的診斷。患者家系調查中患者直系家系3代共9人 ，第一代患病情況不詳，其余兩代共1例疑似、2例確診SCA患者，先證者父母及兄弟姐妹因故未進行基因檢測僅根據病史診斷;先證者大姐目前完善頭部磁共振示小腦萎縮，但目前尚未出現相關臨床表現，考慮疑似病例。先證者女兒完善基因檢測后確診，目前尚未出現臨床表現，告知其應動態復查基因檢測并進行治療以延緩疾病進展程度。該患者家族史陰性,未能檢測直系親屬的基因,推測該例患者可能是散發的SCA3。本例患者發病年齡較晚，進展迅速，考慮和SCA3臨床表現變異大有關系。

2.2 治療 目前尚無有效的SCA治療方法，目前的治療主要是延緩疾病的進展，對癥治療(包括改善共濟失調、減輕疼痛、緩解肌痙攣等)及康復治療(包括物理治療、言語治療和職業治療)[10]。隨著近年來分子生物技術的迅速進展及對疾病發病機制的深入研究，目前能夠使用干擾基因表達的技術，如RNA干擾，寡聚反義核苷酸、基因治療及基于表觀遺傳學的治療，但上述療法尚處于I期臨床試驗[11]，相信在不久的將來，可找到更為可靠的方法對SCAs進行有效的預防和治療。