以猝倒及日間嗜睡為特征的阻塞性睡眠呼吸暫停患者1例報告及文獻復習

葉靜怡， 高 東

目前已知阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive Sleep Apnea，OSA)與發作性睡病之間關系密切，遂分享1例以猝倒及日間嗜睡為特征的OSA患者，并探討過度嗜睡型OSA與發作性睡病之間的相關性及診療經驗。

1 臨床資料

患者，男，48歲，因“失眠、多夢伴日間嗜睡4 y余”于2019年6月2日就診于我院我科。患者4 y前無明顯誘因出現失眠、多夢伴日間嗜睡癥狀，主要以入睡一般,入睡后睡眠維持困難,多噩夢,易驚醒，上半夜時出現睡眠癱瘓癥狀，發作頻繁，早醒，多在凌晨4：00～5：00點醒來，醒后再入睡困難，總睡眠時間不足6 h，患者日間嗜睡嚴重，發病以來出現在日間開車時、坐車時、閱讀休息時出現快速入睡，曾出現兩次開車時因嗜睡而撞車事故，患者自訴存在情緒波動大，如煩躁、生氣時出現全身乏力癥狀，嚴重時出現猝倒癥狀，雙下肢乏力明顯，持續數分鐘緩解，上述癥狀1 y內發作數次。白天精神一般，注意力不能集中，記憶力下降，患者存在睡眠中打鼾，鼾聲大且不規則，醒后感口干，晨起時無睡眠恢復感，小睡后精神可短暫恢復。輔助檢查：(1)化驗結果:糖化血紅蛋白6.50%，余均未見明顯異常。睡眠監測示：符合失眠癥PSG表現:睡眠維持障礙，總睡眠時間(Total time,T time) 411 min,效率64.0%；清醒次數57；N1：47.5%;N2：22.1%;N3：12.2%;REM 18.2%;AHI 33.4，符合睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(重度、阻塞性70次，混合性10次，中樞性13次，低通氣136次)，重度氧減，最低血氧飽和度91%,多次小睡試驗可見平均睡眠潛伏期2.6 min，4次小睡試驗中出現3次SOREMPS。(2)睡眠相關量表(見表1)。目前診斷：(1)睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(重度、阻塞性為主)；(2)糖耐量異常。治療情況：患者入院后予以持續氣道正壓通氣CPAP輔助通氣，右佐匹克隆3 mg，睡前服用以幫助入睡，未予以中樞興奮劑或其他藥物治療。患者嗜睡癥狀明顯好轉，誘發猝倒癥狀較前改善，夜間睡眠癱瘓發生頻率明顯減少。

2 討 論

阻塞性睡眠呼吸暫停是一種常見的睡眠呼吸障礙性疾病，與多種慢性疾病的發生發展密切相關。臨床上主要以夜間打鼾、憋氣、日間困倦疲乏等癥狀為主，常伴隨高血壓、糖尿病及高脂血癥等慢性疾病及認知功能受損[1]。目前，臨床中主要通過呼吸暫停低通氣指數(Apnea Hypopnea Index，AHI)來評價OSA嚴重程度，AHI屬于5～15為輕度OSA；AHI屬于15～30為中度OSA；AHI>30則為重度OSA。目前有大型臨床研究根據中重度OSA的臨床癥狀，將OSA分為以下4個亞型：(1)睡眠紊亂型；(2)輕度癥狀型；(3)中度嗜睡型；(4)過度嗜睡型。其中過度嗜睡型患者總體特征為中青年男性多見，AHI指數一般較高，此類型患者發生急性心血管事件的概率較未患有OSA人群增加兩倍[2]。而近年關于OSA患者的磁共振成像研究中發現OSA患者存在眶額葉皮質與背外側前額葉皮質的灰質體積減少及功能連接減低，而杏仁核及海馬存在異常激活，由此可部分解釋OSA患者出現認知功能、內分泌、心臟功能減退的病理機制[3]。

發作性睡病是常見的原發性中樞性睡眠增多性疾病，人群中患病率為0.07%～0.20%[4]。其核心臨床癥狀為白天無法控制的睡眠和猝倒發作，臨床分型可分為Ⅰ型即猝倒型;Ⅱ型非猝倒型，其中Ⅰ型占比為85%[5,6]。猝倒是Ⅰ型發作性睡病患者最具特征的表現，具體為肌張力喪失致患者跌倒或被迫坐下，或眼瞼下垂，面部肌無力為特征表現，多在情緒激動或大笑時出現，時間數秒至數分鐘不等，發作時患者意識清楚。目前基礎研究已發現下丘腦外側區分泌素(hypocretin,Hcrt)神經元特異性喪失是Ⅰ型發作性睡病的核心病理機制[7]。此神經通路與網狀上行激活系統聯系，向下調節延髓相關運動輸出，其免疫反應纖維向大腦皮質與脊髓廣泛投射[8]。功能磁共振成像(fMRI)研究發現，發作性睡病患者在情感誘發猝倒時，內側前額葉皮質、杏仁核等腦區存在異常激活[9]?；A研究中提出并非只有食欲素信號通路障礙才能誘發猝倒發作，而中樞膽堿能系統和去甲腎上腺素能系統功能異常也可能會誘發，由此可知猝倒雖在發作性睡病中最為多見的，但并非唯一且特異的。

OSA患者臨床診斷需包括臨床癥狀及PSG中AHI分度，而關于Ⅰ型發作性睡病的診斷標準為：(1)患者存在日間難以遏制的困倦和睡眠發作，持續3 m以上。(2)滿足以下1項或2項條件：①存在猝倒發作且多次小睡實驗(MSLT)檢查平均睡眠潛伏期≤8 min，SOREMPs出現兩次及以上；②免疫反應法檢測腦脊液中Hcrt濃度≤110 pg/ml或小于正常參考值的三分之一[10]。目前由于免疫反應法檢測腦脊液Hcrt水平并不能普及，多通過多次小睡實驗診斷發作性睡病。臨床上已證實中重度OSA患者中多次小睡實驗(MSLT)存在假陽性，即多次小睡實驗出現≥兩次的SOREMPS。而假陽性存在的主要原因考慮為OSA疾病選擇性對REM期睡眠剝奪，以及夜間低氧誘發覺醒，且低氧血癥可導致多巴胺能神經元和去甲腎上腺素能神經元的丟失，進而損害促覺醒神經網絡，導致日間嗜睡癥狀的發生[11～13]。目前發作性睡病與OSA共病概率尚不明確，有臨床研究報道，24.8%的發作性睡病患者合并 OSA[14]，且兩者臨床癥狀均以日間疲乏嗜睡為主，且多次小睡實驗的假陽性存在，在兩者共病診斷上，易出現漏診或誤診。

表1 經治療后患者睡眠相關量表評定結果

目前關于OSA及發作性睡病的治療方面，OSA的治療除減重、側臥位睡眠及糾正引起OSA加重的其他病因外，主要通過無創氣道正壓通氣(CPAP)改善夜間缺氧；發作性睡病主要通過藥物治療控制日間嗜睡癥狀，同時輔以心理行為治療，如規律日間小睡、良好的睡眠衛生習慣及心理治療。其中藥物主要為中樞神經系統興奮劑，包括莫達菲尼、哌甲酯及安非他明等及三環類抗抑郁藥物用以控制猝倒癥狀[5]。也有研究提出目前關于發作性睡病與OSA共病的治療上，共患發作性睡病與OSA的患者，通過CPAP輔助通氣、日間嗜睡癥狀基本不能改善，考慮發作性睡病患者日間嗜睡主要由于下丘腦外側區分泌素特異性神經元喪失所致，不能通過改善缺氧情況用以改善此癥狀。由此可見OSA與發作性睡病在改善癥狀相關治療上存在明顯差異[1]。

由上可知，本病例患者同時符合OSA及Ⅰ型發作性睡病診斷，但僅通過CPAP治療后癥狀明顯好轉，經查閱文獻及個案報道[15,16]，考慮到OSA癥狀的多樣性，遂考慮以嗜睡及猝倒為表現形式的OSA。那么為何OSA會存在猝倒發作？從中樞神經系統結構來說，OSA及猝倒發作均可累及高級情感中樞(如杏仁核、內側前額葉)。而關于猝倒發作的基礎研究已知情感刺激誘發猝倒的機制較為復雜，主要涉及腦干神經環路相關核團的調節異常和高級情感中樞(如杏仁核、內側前額葉)的參與。目前推測的作用途徑為：情感刺激誘發作用于內側前額葉皮質，進而刺激杏仁核，再向下抑制腦橋被蓋區藍斑核等相關核團，從而向下投射至脊髓運動神經以抑制其活動，用以完成對肌張力的調節[7,8]。而OSA患者缺氧造成多巴胺能神經元和去甲腎上腺素能神經元的丟失，進而損害促覺醒神經網絡，也會出現神經遞質紊亂。最新研究發現OSA患者腦脊液及血清中Orexin食欲素分泌均存在異常[13]，該研究發現予以持續正壓通氣治療不僅能降低夜間覺醒指數，更能提高血清Orexin-A水平。由上述可知OSA疾病發展過程中或可能會累及情感刺激誘發猝倒相關通路，或存在杏仁核或其他免疫反應纖維受累，進而出現猝倒發作癥狀。而且此猝倒癥狀或能通過持續正壓通氣治療改善，相反發作性睡病患者通過CPAP治療作用有限。

由此可知中重度OSA患者可能出現類似發作性睡病癥狀已明確；而關于兩者共病診斷，目前建議在明確發作性睡病診斷之前，對中重度OSA患者予以持續正壓通氣，觀察治療情況后再做診斷。關于OSA與發作性睡病的共病診斷目前還沒有明確的診斷標準，但由于MSLT的假陽性概率及OSA癥狀的多樣化，除非腦脊液中Orexin明確下降，在診斷發作性睡病之前應充分治療OSA，觀察其治療效果。在不能充分治療OSA的情況下，則需要對OSA及發作性睡病共病診斷設定更加嚴格的診斷閾值。