以周圍神經(jīng)損害為突出表現(xiàn)的CADASIL 1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張鳳麗

伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)，是臨床最常見(jiàn)的遺傳性腦動(dòng)脈病，成年發(fā)病，致病基因?yàn)?9p的Notch3基因，基因突變導(dǎo)致小動(dòng)脈平滑肌病從而致病。臨床多表現(xiàn)為偏頭痛(30歲前)、腦卒中(35歲后)、癡呆以及精神異常(40歲以后)、眼底動(dòng)脈變細(xì)、周圍神經(jīng)亞臨床損害，個(gè)別患者出現(xiàn)心臟損害。突出的影像學(xué)表現(xiàn)為顳極白質(zhì)疏松、腔隙性腦梗死。

本病雖存在廣泛的典型微血管病變，但其臨床表型以腦損害為特征。周圍神經(jīng)損害及心肌損害相對(duì)少見(jiàn)。臨床以周圍神經(jīng)損害為突出表現(xiàn)的患者有時(shí)易誤診為周圍神經(jīng)疾病。本文就以周圍神經(jīng)損害為突出表現(xiàn)的CADASIL患者1例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者,男，45歲,農(nóng)民，因“四肢麻木2 y余”。于2017年7月收住我科，患者2 y來(lái)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢麻木，四肢遠(yuǎn)端為重，逐漸進(jìn)展加重。伴有頭痛，為左側(cè)后枕部酸痛及顳頂部脹痛，陣發(fā)性，間隔2～3 d發(fā)作一次，持續(xù)十余分鐘，休息可緩解。既往史：否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，兒時(shí)有頭顱外傷史(具體不詳)。否認(rèn)吸煙、飲酒史；否認(rèn)家族性遺傳病史。查體：T:37.3 ℃，P：90 bpm，R:20 bpm，Bp 126/90 mmHg，神情，語(yǔ)利，對(duì)答切題，雙肺呼吸音清，未聞及干濕羅音，心律齊，未及病理性雜音，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛。專科情況：MMSE評(píng)分24分，正常(文化程度：文盲)，腦十二對(duì)顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)明顯異常，四肢肌力5級(jí)，肌張力正常，四肢腱反射對(duì)稱減弱，深淺感覺(jué)未見(jiàn)明顯異常，病理征未引出，腦膜刺激征(-)，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)正常。入院行電生理檢查提示：“多發(fā)性(周圍性)神經(jīng)性受損(運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)均累及)”。肝腎功、凝血功能、定性術(shù)前4項(xiàng)、抗核抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗磷脂抗體、腫瘤標(biāo)記物未見(jiàn)明顯異常。行腰穿檢查，腦脊液常規(guī)、生化正常，腦脊液免疫球蛋白IgG 34.2 mg/L稍高。診斷“慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(慢性吉蘭-巴雷綜合征)”，予人免疫球蛋白及激素(甲潑尼龍500 mg)沖擊治療，出院后予潑尼松60 mg 每天一次口服，出院后1 m減量至55 mg，出院后患者仍感肢體麻木及頭痛，多次門診復(fù)診，予激素緩慢減量，至2019年8月再次收住院時(shí)減量至10 mg。2019年8月患者再次就診，電生理檢查仍提示：“多發(fā)性(周圍性)神經(jīng)性受損(運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)均累及)”,仍伴有頭痛，感全顱的持續(xù)性脹痛，可忍受，無(wú)惡心、嘔吐、黑曚等不適。行頭部MRI示:雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、側(cè)腦室旁及額、頂葉白質(zhì)區(qū)多發(fā)廣泛腦白質(zhì)病變(脫髓鞘改變?yōu)橹?(見(jiàn)圖1)。影像學(xué)可見(jiàn)顳極白質(zhì)疏松。追問(wèn)病史，其父親有頭痛病史，兄弟姐妹中有6人有頭痛病史。故考慮“CADASIL”可能。行基因檢查及神經(jīng)組織活檢。基因檢測(cè)顯示該例患者為Notch3基因Tyr258位點(diǎn)的突變(見(jiàn)圖2)，該變異為已報(bào)道的致病變異。同時(shí)神經(jīng)病理檢查提示了輕度周圍神經(jīng)病變(見(jiàn)圖3、圖4)。

圖1 頭部MRI示可見(jiàn)，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、側(cè)腦室旁及額、頂葉白質(zhì)區(qū)多發(fā)廣泛腦白質(zhì)病變(脫髓鞘改變?yōu)橹?，可見(jiàn)顳極白質(zhì)疏松

圖2 基因檢測(cè)顯示該例患者為Notch3基因Tyr258位點(diǎn)的突變

圖3 腓腸神經(jīng)活檢甲苯胺藍(lán)染色

圖4 腓腸神經(jīng)活檢電鏡

2 討 論

CADASIL是伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為臨床特征，最初是否伴有周圍神經(jīng)的損傷并不確定。其合并周圍神經(jīng)損傷的研究結(jié)論最早來(lái)源于對(duì)日本1例67歲的男性患者的病例研究，該例患者以逐步進(jìn)展的感覺(jué)性單神經(jīng)病變?nèi)朐海朐簩?duì)其四肢末梢神經(jīng)進(jìn)行了電生理和病理研究，并進(jìn)行了頭部核磁的掃描。結(jié)果頭部磁共振成像顯示雙側(cè)腦室周圍缺血和丘腦出血性病變。臨床和電生理研究均顯示了周圍神經(jīng)的軸突損傷。電子顯微鏡微觀則顯示了患者血管平滑肌

細(xì)胞變性及其基底膜出現(xiàn)嗜餓性顆粒狀致密沉積物(GOM)的沉積。從而證實(shí)了CADASIL患者合并周圍神經(jīng)損傷[1]。

目前對(duì)于CADASIL和周圍神經(jīng)損傷之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系的研究較少。有一項(xiàng)研究對(duì)CADASIL患者的周圍神經(jīng)損害進(jìn)行了評(píng)估。將11例具有不同臨床表型(包括周圍神經(jīng)受累的臨床體征)的CADASIL患者納入研究，對(duì)所有患者進(jìn)行肌電圖和神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定，并對(duì)3例患者進(jìn)行周圍神經(jīng)組織活檢。結(jié)果顯示11例患者中的7例為感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變，神經(jīng)組織活檢顯示為軸突變性和脫髓鞘改變。該試驗(yàn)結(jié)果提示周圍神經(jīng)病變可能是CADASIL臨床表型的一部分[2]。然而，與其他小動(dòng)脈和微小動(dòng)脈疾病導(dǎo)致的嚴(yán)重周圍神經(jīng)損害不同，CADASIL患者的周圍神經(jīng)缺乏明顯的Wallerian變性，提示周圍神經(jīng)損害發(fā)展非常緩慢[3]。

CADASIL患者的周圍神經(jīng)損害和其他腦外器官的損害一樣，易被明顯的腦部癥狀所掩蓋而被忽略，但詳細(xì)的查體還是可以在約50%的患者發(fā)現(xiàn)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性周圍神經(jīng)病的體征[2]。反之，對(duì)于不明原因的周圍神經(jīng)病變應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的警覺(jué)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注病程中是否伴有頭痛、缺血性卒中、癡呆等中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)，并且關(guān)注是否有遺傳史。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道周圍神經(jīng)的改變?cè)诘?外顯子出現(xiàn)R90c和C108R突變的最明顯，而其他基因突變者的周圍神經(jīng)病理改變相對(duì)輕微。但是否基因型與病理改變之間存在相關(guān)性，還需要更大樣本研究來(lái)證實(shí)[4]。本文報(bào)道的該例患者為Tyr258位點(diǎn)的突變，同時(shí)病理檢查提示了輕度周圍神經(jīng)病變，符合以上的研究結(jié)論。

該例患者根據(jù)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及基因檢查、神經(jīng)病理檢查，診斷CADASIL，該病目前無(wú)特效治療方法，可予乙酰唑胺改善腦血液循環(huán)，因?yàn)榇嬖谖⒊鲅F(xiàn)象不能采取阿司匹林治療，故目前尚缺乏預(yù)防該病反復(fù)發(fā)生卒中的有效方法，需進(jìn)一步深入研究。另因該患者拒絕做眼底檢查，無(wú)法明確是否存在眼底動(dòng)脈狹窄，家族中多人有頭痛病史，但因經(jīng)濟(jì)原因無(wú)法行家系的基因檢測(cè)而留有遺憾。患者目前主要表現(xiàn)為四肢麻木及頭痛，隨著疾病進(jìn)展是否出現(xiàn)癡呆及精神障礙等癥狀，需動(dòng)態(tài)隨訪。