李斯特菌腦膜炎1例報告及文獻復習

彭 芳， 李余霞， 王慶松， 范 進

李斯特菌顱內感染常見于新生兒及免疫缺陷者，我們在此報道1例無免疫缺陷的54歲成年女性李斯特菌顱內感染合并敗血癥病例。該患者在抗感染治療獲全身中毒癥狀明顯減輕的情況下出現腦實質局灶性損害及情感障礙，繼續予以規范抗感染治療后神經系統癥狀緩解，病灶逐漸減少。李斯特菌顱內感染可散發于無免疫缺陷的成人，其腦實質局灶損害可見于病程后期，早期針對性足量全程使用敏感抗生素仍是治療關鍵。

1 臨床資料

患者,女，54歲，已婚，因“頭痛發熱3 d”入院。入院前3 d受涼后出現頭痛，全頭部持續性脹痛，嚴重時有惡心、嘔吐，伴發熱，體溫最高38.5 ℃，病程中無意識障礙、精神行為異常及日常活動能力受限。1 d前當地醫院就診，腰穿壓力210 mmH2O，腦脊液常規、生化未見異常。血常規示：白細胞11.86×109/L，余未見特殊異常。余電解質、肝腎功、血沉、C反應蛋白、類風濕因子、抗鏈“O” 、肌酶譜、頭部CT及胸部平片未見特殊異常。診斷考慮“顱內感染：病毒性腦炎”？予以阿昔洛韋抗病毒治療，效果欠佳，病情進行性加重。既往史、個人史無特殊異常。

入院查體：體溫：37.4 ℃，余生命體征平穩，心肺腹(-)，神經專科查體：神志清楚，急性病容，精神差，言語清晰，高級神經活動未見異常，顱神經陰性，頸略抵抗，雙側Kerning征(-)，病理征未引出，余未見異常體征。入院后查：血常規：白細胞計數12×109/L↑,中性粒細胞比率81.9%↑,單核細胞比率3.6%、淋巴細胞比率13.8%，C反應蛋白47.18 mg/L↑，血沉24 mm/h↑，降鈣素原<0.05 ng/ml↑。電解質、肝腎功、凝血、血糖、糖化血紅蛋白、輸血前9項、二便常規未見異常。胸部CT、腹部彩超、腦電圖、心臟彩超未見特殊異常。頭部MRI未見確切異常(見圖1)，入院時腰穿(見表1)。初步診斷：顱內感染;病毒性腦膜炎？暫給予更昔洛韋抗病毒及美羅培南抗細菌治療，效果欠佳，等待腦脊液涂片及培養結果。患者于入院次日午后出現寒顫、高熱，最高體溫達41.5 ℃，血壓下降至80/50 mmHg，急查血常規：白細胞計數10.12×109/L↑,中性粒細胞比率86.71%↑,單核細胞比率8%、淋巴細胞比率5.32%，C反應蛋白88.39 mg/L↑，血沉36 mm/h↑，降鈣素原0.22 ng/ml↑，立即抽取血培養，治療上予以對癥支持治療。當日下午，入院時腦脊液涂片回報：革蘭氏陽性桿菌。調整抗生素為氨芐西林。之后患者體溫有所下降，波動在38.2 ℃～39 ℃之間。患者于入院第4日夜間再次出現寒顫，最高體溫39.5 ℃，再次查血常規示：白細胞計數12.71×109/L↑，中性粒細胞比率86.64%↑，單核細胞比率7.04%、淋巴細胞比率6.44%，C反應蛋白102.36 mg/L↑，血沉60 mm/h↑，降鈣素原0.2 ng/ml↑，同時送血培養，治療上予以降溫及對癥支持治療。第5日患者頭痛發熱癥狀逐漸好轉，未再出現寒顫。入院第5日連續兩次腦脊液培養及入院時血培養結果均提示：單核細胞增生性李斯特菌(見圖2)，且藥敏結果提示對苯唑西林、氨芐西林均高度敏感，而對美羅培南及萬古霉素敏感性差。明確診斷：(1)單核細胞增生性李斯特菌腦膜炎；(2)敗血癥(李斯特菌)。繼續氨芐西林抗感染治療。

抗感染治療10 d后患者體溫完全恢復正常，頭痛等臨床癥狀明顯緩解改善，但患者于抗感染治療半月后逐漸出現情緒激動、躁動不安，同時感頭暈及視物模糊、視物雙影。查體：神志清楚，言語清晰，對答切題準確，雙側瞳孔等大等圓，約3.0 mm，對光反射靈敏，雙側眼球內收外展及上下凝視均有水平眼震，右眼內收受限，頸略抵抗，雙側Kerning征(-)，雙側查多克征陽性，余未見異常。復查頭部MRI+增強提示：雙側額葉、頂葉不規則片狀長T1、長T2異常信號，FLAIR呈高信號，伴條片狀強化，感染或其他(見圖3)。復查腰穿結果(見表1)。考慮李斯特菌致腦實質受損，予對癥處理的基礎上繼續沿用原抗生素抗感染治療。3 w后患者頭暈及視物雙影逐漸改善，抗感染4 w后復查腰穿腦脊液壓力、常規、生化均較前明顯改善。多次復查腦脊液及血培養未見細菌。療程4 w后停用抗生素，患者好轉出院。出院時患者情緒穩定，頭暈及視物模糊較前明顯改善，但仍有輕微視物雙影。查體：右眼內收受限，雙側查多克征陽性，余未見特殊異常。之后患者未再出現頭痛發熱，視物雙影于病程2 m余完全消失，病程3 m、6 m后臨床隨訪，患者無任何不適，神經系統查體未見異常。病程6 m復查頭部MRI示：顱內病灶較前明顯縮小，強化已不明顯(見圖4)。

表1 多次腰穿結果

2 討 論

單核細胞增多性李斯特菌(Listeria monocytogenes，LM)廣泛分布于水、土壤、人和動物糞便中，具有耐低溫(4 ℃)特性，可以在冰箱貯存的多種食品中繁殖，該菌為條件致病菌，主要通過糞口傳播[1]。LM感染多為進食污染食物所致，本例患者病前無確切進食污染食物史，據國外報道約20%病例感染史不詳[2]，國內報告病例均未報告確切食物污染源[3]，推測可能因為LM在自然界中分布廣泛且潛伏期較長(2～90 d)[3]，故散發病例的食物污染源常難確定。

LM易感者為新生兒、孕婦、老人和免疫功能缺陷者[4]。據文獻報道，在美國的新生兒細菌性腦膜炎中，由LM所致者約占6.8%;而成年人化膿性腦膜炎中，由LM所致者僅占1%[5]。該例患者所有相關體液、細胞免疫及HIV檢查均未見異常，排除有免疫缺陷可能。

該病例以頭痛發熱起病，早期腦膜刺激征不明顯，同時也無明顯腦實質受損體征，腰穿見腦脊液壓力高，但腦脊液白細胞少，且以單核細胞為主，無明顯糖及氯降低，這和其他典型細菌性腦膜炎腦脊液表現不同，在無病原學結果情況下，更傾向于病毒感染，易誤診。大部分文獻報道李斯特菌腦膜炎腦脊液白細胞計數及多核細胞比例顯著低于其它細菌性腦膜炎,而且白細胞計數多小于1000×106/L[6～8]。該患者早期發熱同時出現血壓下降，血培養發現李斯特菌，考慮為本菌所致敗血癥。LM可產生類似溶血素的外毒素，并可在吞噬細胞內繁殖而引起溶血，細菌在血液中大量繁殖而引起敗血癥。

因李斯特菌有嗜神經性，中樞神經系統感染是其常見的臨床表現之一。LM腦膜炎發病率低，但病情極危重，即使經及時規范的抗感染治療，LM腦膜炎的總病死率為31%，合并中樞神經系統實質損害者病死率為38%～50%[9]，而腦干腦炎者病死率高達60%[10,11]。LD 的治療首選青霉素和氨芐西林，因氨基糖苷類抗生素與青霉素即氨芐青霉素有協同作用,聯合使用可減少感染復發[12]。李斯特菌腦膜炎的氨芐西林用量應>6 g/d，治療至少維持15～21 d，推薦4～6 w。治療時首先應根據經驗選用有效藥物,待藥敏試驗報告后,及時選用敏感藥物。本病例根據患者病原學及藥敏結果，積極調整抗生素使用，治療及時有效，每日用量8 g，療程1 m，藥物劑量足，療程足，取得良好效果。李斯特菌腦膜炎治愈的標準為停用抗生素1 m后無臨床癥狀復發,腦脊液細胞學正常,且腦脊液細菌培養陰性[13]。

本例患者早期影像學檢查未見特殊異常，但令我們驚訝的是在明確診斷并治療半月后，在患者頭痛發熱等癥狀明顯緩解情況下反而出現腦實質損害的癥狀和體征，主要表現為視物模糊、視物雙影、眼震、眼球運動障礙等小腦、腦干病變癥狀及體征，同時伴明顯情緒激動及焦慮等額顳葉病變癥狀。復查頭部MRI見額頂葉出現新發病灶，可解釋患者情感障礙，患者視物模糊、視物雙影推測為顱底腦膜受波及同時損傷眼球運動神經所致，以上均考慮為李斯特菌感染致腦實質損害。而這種在患者全身癥狀好轉情況下后期出現腦實質損害病例目前尚未見確切報道，原因及機制目前尚不清楚。從患者影像學改變可看到病灶散在，伴條索狀強化，推測與細菌產生的溶血性外毒素致血腦屏障破壞，從而引起局部血管炎癥反應或脫髓鞘有關。該腦實質損害現象經積極治療后逐漸好轉，病程1 m時臨床癥狀明顯改善。長期隨訪，患者顱內病變逐漸縮小，病程半年時顱內病灶明顯變小，且強化已不明顯。

通過本例患者的救治提示：(1)LM腦膜炎不僅可見于新生兒、年老體弱者或免疫缺陷者，也可散發于成年健康者；(2)LM腦膜炎的臨床表現復雜，無特異性，腦脊液檢查細胞數可無明顯升高，早期糖氯可無明顯降低，確診須依靠病原學，應早發現、早診斷、早治療、足劑量、足療程；(3)以往病例報道中病情危重者早期即出現腦實質損害，本例患者提示LM腦膜炎腦實質局灶性損害可在患者全身癥狀好轉情況下于病程后期出現，但在足量、足療程抗感染的情況下可逐漸好轉，同時提示我們應多注意患者臨床表現、客觀體征及影像學檢查，臨床表現及影像學檢查一定程度上可指導治療。

注：A：T2像;B：增強，頭部MRI示腦實質未見特殊病灶

圖1 入院時頭部MRI檢查

圖2 腦脊液培養李斯特菌(革蘭氏染色×400)

注：A:T2:B:FLAIR;C:軸位增強;D:矢狀位增強，頭部MRI示：雙側額葉、頂葉不規則片狀長T1、長T2異常信號，FLAIR呈高信號，伴條片狀強化，感染或其他

圖3 入院后10 d頭部MRI檢查

注：A:T2;B:FLAIR;C:軸位增強;D:矢狀位增強，顱內病灶較圖三明顯縮小，強化已不明顯