感覺神經元病的臨床診斷和治療進展

尹園園綜述， 任慧玲審校

傳統的周圍神經病變大致可分為髓鞘病和軸索病。隨著周圍神經病變識別模式的轉變，如Barohnd等學者解剖學概念來研究周圍神經病，按定位分類為神經元病和周圍神經病[1]。其中，純感覺損害表現的累及感覺神經元和神經節的感覺神經元病(Sensory Neuronopathies,SN)，是周圍神經病的罕見類型[2]。對單純感覺神經元病變的首次描述發表于1948年，Denny-Brown報告了2例支氣管癌患者，出現嚴重的感覺障礙，從四肢到軀干逐漸進展。在一個病例中甚至涉及到面部。尸檢發現背根神經節神經細胞嚴重喪失，而腹根未見明顯的病理改變。臨床主要采用結合癥狀、體征、實驗室檢查及影像學檢查的診斷方法。因為SN的損傷位于感覺神經元的細胞體中，與影響遠端軸突的多神經病相比，它的恢復機會更小。因此，對于SN尋找合適的病因診斷和治療[3]，意義重大。

1 背根神經節的解剖和生理

背根神經節(Dorsal Root Ganglion，DRG)是位于脊柱孔內間隙的背根內的T形實體，是一個由膠質細胞和DRG感覺細胞軸突包圍的神經元雙極胞體的集合。脊神經由傳入感覺背軸突(背根)和運動腹側傳出軸突(腹根)組成，來自相鄰椎節之間的椎間神經孔。當背感覺根離開神經孔時，形成了背根神經節。由于DRG神經元有兩個分支，分別作為一個軸突、一個遠端突和一個近端突，并由一個細胞體作為一個分支連接起來，因此它們被稱為假單極神經元。這些假單極神經元的體細胞被雪旺細胞和衛星神經膠質細胞(Satellite Glial Cells,SGCs)所包圍；它們的遠端軸突構成初級傳入感覺神經，而近端軸突通過脊髓背根與背角細胞連接。另外，DRGs也通過交通支與交感神經鏈緊密相連。

DRG包含了人體最大比例的感覺神經元，包括大纖維有髓神經元和無髓C神經元。有髓的Aδ傳導急性傷害性信息(溫度、機械和化學誘導)到DRG。無髓C纖維直徑較小，傳導速度較慢，它們還將傷害性信息傳遞給DRG，并含有P物質或降鈣素基因相關肽(CGRP)，通過脊髓丘腦束傳遞熱量和傷害性感覺，導致受傷后更彌漫性、更深層次的繼發性疼痛。典型的Aβ初級感覺神經元的大直徑中央軸突組成了背柱，通過脊髓背柱傳導本體感覺。其他DRG纖維依次穿過腦干的背柱長度到達腦干的背柱核[4]。因此，背根神經節在調節包括神經性疼痛在內的外周和中樞感覺過程中起重要作用。作為控制疼痛的臨床靶點[5]，DRG是一種抗炎類固醇藥物注射、射頻消融、神經節截除手術、神經調節治療及電刺激的治理的關鍵[6,7]。

DRG神經元具有特殊的膜特征，DRG神經元的細胞體被一層衛星神經膠質細胞(SGCs)包膜分隔開來。SGCs攜帶許多參與神經活動過程的受體，包括趨化因子、細胞因子、腺苷-5’-三磷酸腺苷(ATP)、緩激肽等，在疼痛和炎癥等病理過程起重要作用[8]。由于DRG位于硬膜鞘內，周圍僅有一層薄薄的腦脊液，不受血腦屏障的保護，大大小小的分子甚至巨噬細胞都可以穿過SGC膜進入DRG神經元。因此，DRG易受抗體和毒素的影響。

2 病 因

2.1 副腫瘤 副腫瘤導致的感覺神經元病通常先于癌癥癥狀和診斷幾個月。感覺神經元病發病至癌癥診斷的中位時間為5 m，但可以從幾周到5 y不等。抗-Hu抗體和抗CRMP-5/CV2(Anti-collapsin-Response Mediator Protein 5)是SN最常見的病因。anti-Hu抗體與子宮及婦科腫瘤、睪丸腫瘤、膀胱腫瘤、前列腺癌、甚至罕見的肝細胞癌[9]。研究報道在浸潤性導管癌乳癌中發現yo抗體[10]。典型表現為亞急性感覺共濟失調；患者也可能并發自主神經功能，包括對睫狀神經節的影響造成的神經強直性瞳孔、胃輕癱和腸梗阻。抗amphiphysin antibodies抗體也被報道與副腫瘤有關系。病理上，抗Hu抗體不僅是免疫系統針對Hu表達的腫瘤細胞產生的，而且也破壞Hu表達的神經元。在DRG中血腦屏障是有孔可穿的，所以它們能在DRG水平穿透。抗Hu抗體在神經元直接損傷中的作用尚不清楚。研究認為主要是一種CD8+細胞毒性T細胞反應，產生抗Hu抗體的腫瘤表達MHC 1型分子，進一步支持了抗Hu反應是T細胞介導的假說。

副腫瘤性SN的治療的重點在于發現和治療潛在的惡性腫瘤。在一項回顧性研究中[11]，腫瘤治療是導致副腫瘤綜合征患者抗Hu抗體穩定的唯一干預措施。其次治療是免疫調節治療，皮質類固醇或是靜脈注射人免疫球蛋白(Intravenous Immunoglobulin,IVIG)[12]。在一些小規模的實驗里，應用免疫抑制治療包括環磷酰胺和利妥昔單抗。 De Jongste發表的一項前瞻開放性的研究中提到使用西羅莫司治療副腫瘤綜合征[13]。在該研究17例進展性抗Hu抗體介導的副腫瘤神經綜合征患者中，9例為SN。根據改良的Rankin量表，17例患者中，10例病情穩定，6例病情惡化，1例患者功能改善。第三個原則是對癥治療。加巴噴丁、普瑞巴林、度洛西汀、文拉法辛和阿米替林都能有效治療神經性疼痛。

2.2 自身免疫性原因 另一大類獲得性SN是一種全身性自身免疫性疾病。感覺神經元病與炎癥或免疫介導性疾病之間的聯系最早見于干燥綜合征，于20世紀80年代被報道?；颊咄ǔＳ懈杏X共濟失調、反射障礙和自主神經功能障礙，可能合并腦干受累，伴有睫狀神經節病變也有報道。在1例患干燥綜合征相關的SN的88歲的婦女尸檢中[14]，頸、胸、腰椎節段DRG神經元，所有節段交感神經節細胞數量減少并可見CD8+T細胞浸潤。

盡管有所爭議，在一些乳糜瀉患者中也發現了SN。乳糜瀉是一種慢性自身免疫性疾病，以腹瀉、脹氣、體重減輕和缺鐵性貧血為特征。自身免疫系統對面筋蛋白質中的醇溶谷蛋白的反應會導致小腸炎癥。最常見的神經系統并發癥是小腦性共濟失調，也叫做谷蛋白敏感的共濟失調(Gluten Ataxia)，可以表現多種類型的周圍神經病，包括SN。2014年，McKeon等人研究了麥膠蛋白抗體(Gliadin Antibody)陽性和神經功能障礙(包括小腦共濟失調、神經病和其他表現)的相關性。他們發現在大多數沒有乳糜瀉的麥膠蛋白抗體陽性患者中，營養缺乏和共存的自身免疫等神經功能障礙的其他原因可能導致神經系統癥狀。

許多其他自身免疫性疾病也與SN有關[15]。如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡和自身免疫性肝炎。最新的報道是青斑血管病與SN[16]的關系。青斑血管病炎(Segmental Hyalinizing Vasculitis)又名白色萎縮(Atrophie Blanche)在兩下肢細小血管病變基礎上發生多形性皮膚損害，愈后遺留萎縮性瘢痕(白色萎縮疤痕)。抗成纖維細胞生長因子受體3(抗FGFR3)抗體最近被發現與SN有關。2015年的一項研究[17]，106例單純感覺神經病，其中72例符合標準SN。在17例患者中發現了抗FGFR3抗體。Antoine等人報道稱，在19%的特發性SN或SN合并自身免疫性疾病的患者中存在抗FGFR3抗體。Tholance Y等人[18]關于抗FGFR3中提到抗FGFR3抗體與SN的一個亞群有關，該亞群主要影響DRG。抗FGFR3陽性的神經病具有與其他SN相區別的臨床特征，有必要在臨床上對這些自身抗體進行研究，并發現環境或遺傳因素可能導致對FGFR3的自身免疫反應。這些結果表明，抗FGFR3抗體的鑒定可能有助于SN的診斷。

成功的治療主要是嗎替麥考酚酯與皮質類固醇的合用。其他的治療包括了血漿置換、利妥昔單抗治療、環磷酰胺治療及硫唑嘌呤治療。IVIG療法的成功報告各不相同，一些研究表明SN對IVIG的反應不如小纖維感覺或感覺運動神經病。也有人發現，長期使用IVIG治療共濟失調性SN合并干燥綜合征，可以減輕神經癥狀，臨床和電生理的改善證實了此療法的有效性。

2.3 中毒性原因 吡哆醇(維生素B6)誘導的SN最早在20世紀80年代被報道。當時有7例患者連續幾個月服用大量維生素B6，最高達6000 mg/d。他們發展為進行性感覺共濟失調和肌腱反射消失，但沒有肌力的損失。吡哆醇對DRG產生劑量依賴效應，據報道，SN的劑量在每天200到6000毫克之間。即使停止攝入維生素，高劑量仍會造成不可逆損害。

另一種常見的中毒原因是鉑類化療藥物，包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑[19]。順鉑和奧沙利鉑被認為比卡鉑更具有神經毒性，據報道，使用奧沙利鉑治療的患者中高達90%具有神經毒性。這種效應是劑量依賴性的，使用順鉑，累計劑量高于300 mg/m2已被證明會導致電生理學證據[20]。已知含鉑藥物通過核和線粒體DNA損傷、誘導氧化應激和干擾離子通道導致周圍神經系統毒性。特別是順鉑，可通過與細胞核DNA和線粒體DNA結合，誘導DRG細胞凋亡，導致DNA損傷和p53活化，Bax介導細胞凋亡[21]。這種藥物延遲的神經元死亡，也被稱為滑行現象(the Coasting Phenomenon)。因此，重要的是在出現神經功能障礙的第一個跡象時就停止使用化療藥物。

2.4 感染性原因 在SN的發展過程中有幾個感染的原因。最常見的是艾滋病毒，但其他包括EB病毒(Epstein-Barr Virus)、水痘帶狀皰疹病毒、麻疹和人T細胞淋巴病毒1型。Chiu等報道了1例3歲女童腸道病毒感染病例,9 d后，她出現了背柱功能障礙和感覺神經缺失[22]。這是迄今為止報道的最年輕的SN病例，也是唯一1例與腸道病毒相關的病例。

2.5 特發性原因 首先，特發性原因必須是個排除診斷。盡管進行了廣泛的調查，在大約50%的患者中沒有發現SN的潛在病因，該疾病被認為是特發性的。相比獲得性病因的亞急性起病形式，這些患者有一個緩慢進展的過程。

3 臨床表現與診斷標準

在感覺神經元病中，由于損傷背根和三叉神經節的感覺神經細胞體，導致它們的中樞和外周感覺投射退化。最早表現為步態和肢體的共濟失調。臨床表現的特點是嚴重的關節位置覺和震動覺喪失。此外，因為涉及中小型神經纖維，疼痛和過敏的感覺癥狀也經常發生，通常是斑片狀的、非長度依賴性的或全身性的。通常情況下，上肢比下肢受到的影響更嚴重。更多的近端部位，包括面部和舌頭，也可能涉及感覺過敏(刺痛、灼燒、疼痛)和感覺減退(麻木)，而且常常是不均勻的分布。體格檢查上因為協調能力很差，患者需要在視覺上關注他們試圖執行的動作。有了視覺提示，動作通?？梢杂脦缀跽５牧α縼硗瓿?。

根據病因不同，SN患者可表現為亞急性或慢性發作。在前者，由于其非長度依賴的感覺損失，但保留運動功能，診斷更容易；另一方面，緩慢進化的SN常類似于慢性軸索多神經病，這使得鑒別診斷具有挑戰性。鑒別診斷(見表1)。

表1 “共濟失調神經病”的鑒別診斷

注：MIRAS：線粒體陰性共濟失調綜合征；SANDO：感覺性共濟失調性周圍神經病伴構音障礙及眼肌麻痹；NARP：神經病、共濟失調及色素性視網膜炎；MAG：髓鞘相關糖蛋白；CANOMAD：副蛋白血癥周圍神經病

在繼發性的感覺神經元病中，化療誘導的和副腫瘤性之間常常難以鑒別。在化療誘導的感覺神經節病中，實驗室檢測(包括副腫瘤抗體和自身免疫性)和腦脊液通常是正常的；而在副腫瘤神經節病中，腦脊液可能顯示蛋白和細胞的增加。腦脊液(CSF)分析顯示，副腫瘤SN患者的蛋白升高，細胞數增多，有時伴有寡克隆帶。在一項170例(其中周圍神經受累74例)大系列抗Hu患者研究中，93%的患者CSF異常，平均蛋白水平為78 mg/dl，73例中43例有寡克隆條帶。

2009年，Camdessancheetal[23]在對研究人群進行回顧性分析的基礎上，提出了SN的診斷標準，以幫助區分SN與其他感覺神經病(見表2)。在后續研究中[24]，SN標準的敏感性為90.3%，特異性為85.2%，陽性預測值為91.9%，陰性預測值為82.5%。這些標準是通過專家診斷和活檢來驗證的。評估獲得性感覺神經病患者的建議策略(見圖1)[25]。

表2 感覺神經元病Camdessanche診斷標準

注：ANA：抗核抗體；抗dsDNA：抗雙鏈DNA；CRMP：腦衰反應調節蛋白； ESR：血沉；CBC：全血細胞計數；CMP：綜合代謝組；CRP： C-反應蛋白；CT：計算機斷層掃描；EBV：EB病毒；FDG：氟脫氧葡萄糖；HIV：人類免疫缺陷病毒；HTL V-1：人類T淋巴細胞病毒-1；VZV：水痘-帶狀皰疹病毒；PET：正電子發射斷層掃描；SLE：系統性紅斑狼瘡；SN：感覺神經??；TTG：組織轉谷氨酰胺酶

圖1 評估獲得性感覺神經病患者的建議策略

4 電生理檢查和神經影像

電生理上，大多數SN患者表現為感覺神經動作電位(Sensory Nerve Action Potentia,SNAP)減少或缺失，感覺傳導速度正?；蜉p微下降，運動傳導速度正常。由于感覺輸入的缺失和由此產生的不完全干擾模式，針電極肌電圖對于顯示肌肉的這種不完全激活是非常明顯的。通常上肢受到的影響是不成比例的。具有感覺神經動作電位的廣泛缺失或波幅降低等典型特征性表現，H反射消失[26]。運動神經傳導一般正常。SN是非長度依賴性的，上肢先受累，非對稱性。主要與感覺軸索神經病鑒別，感覺軸索神經病在電生理上可以表現為SNAP波幅下降，長度依賴，下肢重于上肢，遠端癥狀重。由于SN的周圍感覺纖維廣泛和嚴重的損害,SN的體感誘發電位異常，但這種方法缺乏敏感性。

血清和腦脊液分析可根據具體的臨床表現和接觸史，幫助診斷特異性自身免疫或毒性病因?？偟膩碚f，以下抗體的檢查被建議以進行初步診斷評估?？笻u、抗CRMP-5/CV2抗體、抗核抗體、抗SSA、抗SSB抗體、維生素B6水平(如有補充史)、HIV。在副腫瘤綜合征中，血清抗Hu抗體的敏感性和特異性分別為82%和99%。對考慮副腫瘤綜合征，胸部CT、甚至氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層(PET)掃描應該被考慮。如未發現潛在的惡性腫瘤，且患者有副腫瘤抗體，則應在3～6 m內反復篩查，之后每6個月篩查一次，連續篩查4 y。

MRI可以觀察到脊柱后索的T2高強度。這是由DRG神經元死亡和其中心纖維的繼發性變性引起的，隨后被膠質組織取代，膠質組織的水濃度高于正常中樞神經系統，導致脊髓T2高信號。根據Franca等人的研究[27]，它在大多數情況下至少延伸至5個頸椎，Sghirlanzoni等人的研究表明，它在整個脊髓中都可以檢測到。T2WI高信號并不是一個特殊的SN標志，因為其他脊柱疾病也可能表現出同樣的特征，如脊髓亞急性聯合變性(SCD)、維生素B12缺乏、維生素E和銅缺乏、HIV相關的空泡性脊髓病等。對SCD，通過分析維生素治療前后T2WI的變化可以鑒別，因為治療后T2高信號趨于消失，這可能是因為SCD的基礎是髓磷脂而不是軸突損傷。側柱T2高信號是鑒別SCD與SN的另一有效依據[28]。因為它常在前者中發現，而在后者中沒有。多回波數據圖像組合(Multipleecho Image Combination，MEDIC)和快速旋轉恢復序列(Turbo Inversion Recovery Magnitude,TIRM)成像技術最近被用來揭示SN的特征[29]。MEDIC顯示DRG和后柱的信號強度更高，檢測異常更敏感。與健康對照組相比，TIRM成像顯示脊髓面積更小，神經根直徑更小。彌散張量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)已被研究作為鑒別的工具[30]。在一項納入28例SN患者的研究中，在磁共振T2高信號發生之前，SN患者DTI異常。本研究作者推測，DTI異常是繼發于神經軸突的丟失和楔形肌束和纖細肌束的膠質增生，這代表了SN的中樞投射的損傷。他們的結論是，DTI成像可以作為一種更早的、無創的、用于SN診斷的體內試驗。脊髓MRI不應單獨考用于幫助診斷SN，必須考慮臨床和神經生理學數據。根據可能的潛在原因，組織活檢也可能是診斷SN的有用工具。唯一確診的方法是通過DRG活組織檢查來確認DRG疾病，這是一種侵入性的、創傷性的程序，我們不建議這樣做。SN是一種罕見的以非長度依賴的感覺神經病變和早發性感覺共濟失調為特征的疾病。SN的及時識別和診斷評估是重要的。此外，早期發現SN可更迅速地開始治療，這對預后有重要影響。在未來，進一步識別相關的自身抗體可能有助于識別這種罕見的神經病譜，并可能導致更成功、更有針對性的治療干預。