同步放化療治療Ⅲ期不可切除老年非小細胞肺癌患者的預后因素分析

譚志巍，何弢，程雙華，李月，賀再清

1.成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院病理科，四川成都610051；2.成都醫學院第二附屬醫院·核工業四一六醫院胸外科，四川成都610051

流行病學調查數據表明肺癌診斷的中位年齡為70歲，有超50%的肺癌患者年齡在65 歲以上，超過30%的患者年齡在70 歲以上[1-2]。65 歲以上的肺癌患病人數還在增加[2]。隨著年齡增長，肺癌患者麻醉時間和重癥監護的風險也將加大，且可同時合并其他腫瘤。目前早期患者一般考慮手術[3]、放療和輔助化療，而局部晚期患者多考慮同步放化療（concurrent chemoradiation therapy，CCRT），廣泛轉移的患者則為以化療為主的綜合治療，如分子靶向治療和生物免疫治療等。部分Ⅲ期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）被認為不可手術，標準的治療方案是胸部放療與化療同時進行。近年來，研究[4-6]表明同步放化療的療效和無進展生存期等方面優于序貫放化療。老年患者由于器官功能受損和伴隨多種疾病，化療耐受性差。基于這個原因，通常認為這些患者不能夠耐受以順鉑為基礎的化療。但是，目前對老年NSCLC 患者的最佳治療方案仍無定論，老年患者局部晚期的治療管理具有一定挑戰性。研究[7]認為同步放化療應是預期能耐受聯合治療毒性的老年患者的首選策略。本研究回顧分析2015年2月—2018年2月于成都醫學院第二附屬醫院住院的150 例Ⅲ期NSCLC 患者的臨床資料，分析老年Ⅲ期不可切除NSCLC 患者接受同步放化療后患者的預后影響因素，旨在為老年NSCLC 患者的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年2月—2018年2月于成都醫學院第二附屬醫院住院的150例Ⅲ期NSCLC患者的臨床資料，年齡為70～86 歲，中位年齡為74歲，男性92 例，女性58 例。150 例Ⅲ期NSCLC 患者根據是否接受聯合鞏固化療分為同步放化療組和同步放化療聯合鞏固化療組。納入標準：（1）年齡≥70歲；（2）經穿刺活檢病理或細胞學確診為非小細胞肺癌；（3）臨床分期為Ⅲ期和不可手術；（4）卡氏功能狀態評分（Karnofsky，KPS）評分≥70 分；（5）組織經RT-PCR 基因檢測無EGFR、ALK、ROS1 和cMET等敏感基因突變。符合上述全部標準的患者納入本研究。排除標準：（1）無法耐受放化療；（2）非Ⅲ期或連續3 個月體重減輕＞10%。具備上述任意1 個標準的患者不納入本研究。

1.2 治療 同步放化療的化療方案為NCCN推薦的紫杉醇/卡鉑每周方案[8]，紫杉醇45 mg/m2（國藥準字H20059378，海正輝瑞制藥有限公司生產），卡鉑AUC=5（批號WB2J1610025，齊魯制藥有限公司生產），第1 天給藥，2～4 個化療周期；患者第1 天同步接受靶區60-66Gy/2Gy/30-33 次3D-CRT 放射治療。同步放化療后的聯合鞏固化療方案為2～4 個周期相同的化療方案。

1.3 預后隨訪 統計患者腫瘤直徑、分化程度、病理分型和肺功能包括第1 秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，FEV1)、肺活量(Forced vitalcapacity，FVC)、FEV1/FVC 等。隨訪統計患者無進展生存期(progression-free survival，PFS)、生存時間(overall survival，OS)、1年生存率等指標。隨訪截止至2020年1月31日，研究終點為首診至死亡。第一年隨訪間隔為3 個月/次，次年開始隨訪間隔為6 個月/次。記錄患者的無進展生存期和生存時間。

1.4 統計學分析 采用SPSS18.0 統計軟件進行數據分析。計數資料以例數和百分率表示，采用2檢驗；采用Kaplan-Meier 分析生存曲線，通過雙側Log-rank 分析曲線間的差異。采用單變量和多變量COX 比例風險回歸模型評估死亡風險并進行亞組分析。所有統計檢驗均為雙側檢驗。＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生存曲線分析 根據有無聯合鞏固化療分組，接受聯合鞏固化療有56 例，未接受聯合鞏固化療有94 例。患者生存曲線經Log-rank檢驗結果顯示，老年NSCLC患者無論是否接受聯合鞏固化療，均無顯著提高患者的無進展生存期和生存時間。見圖1。

圖1 生存曲線（Log-rank 檢驗＞0.05）

2.2 患者臨床特征與無進展生存期和生存時間關系 隨訪中位時間為18 個月（12 個月～35 個月），死亡109例（72.7%），失隨訪3 例，隨訪率達98%。全組1年生存率為78.0%，中位生存時間為14 個月，49 例（32.7%）患者復發。全組患者一般臨床特征與無進展生存期、生存時間。男性、吸煙、腺癌、腫瘤直徑＞3 cm、有胸膜侵犯的老年NSCLC 患者復發率更高，生存期明顯縮短。見表1。

2.3 單因素分析 單因素分析無進展生存期、總生存時間的預后因素，結果見表2所示。性別（男性）、吸煙、病理分型為腺癌、腫瘤直徑＞3cm 以及有胸膜侵犯等因素可影響患者的預后，其他因素對無進展生存期、總生存時間均無明顯影響。

2.4 多因素分析 對單因素分析中的有關預測風險因素進行多因素分析，結果表明，性別（男性）、吸煙、病理分型為腺癌、腫瘤直徑＞3cm 和有胸膜侵犯是無進展生存期和總生存時間的獨立預后因子。見表3。

表1 患者一般臨床特征與無進展生存期和生存時間關系

表2 單因素回歸分析

表3 多因素回歸分析

3 討論

PACIFIC 試驗的結果使得局部晚期NSCLC 的治療前景在過去兩年中發生了巨大變化，該試驗顯示在同步放化療后增加1年PD-L1 抗體治療可顯著提高生存率。這是對不能切除的局部-區域晚期NSCLC 的一種新的治療標準，也是首次證明免疫治療可以提高早期NSCLC 存活率的試驗[9]。由于老年患者的預期壽命有限，臨床上很難確定是否值得對其進行鞏固化療。目前描述老年患者CRT 結果的研究數據很少，且代表性欠缺。研究[10]表明，接受CCRT 治療的患者與接受單一模式治療的患者相比，總體生存率得到了明顯改善。本研究針對年齡≥70 歲不可切除Ⅲ期NSCLC患者，對患者預后的相關預測因素進行分析。有研究[11]顯示，性別是影響NSCLC 切除術后輔助化療預后的最重要因素。肺癌患者的慢性病患病率尤其高，因為吸煙是一個共同的主要危險因素，數據顯示在50%～70%的患者中可觀察到慢性阻塞性肺病[12]。本研究中觀察到吸煙、性別為男性是年齡≥70 歲不可切除NSCLC 患者的獨立預后危險因素，與該領域既往研究結果一致。

肺癌與年齡和吸煙有關，而年齡和吸煙與合并的慢性疾病密切相關。肺癌患者常見合并其他疾病，對生存有一定影響。已有幾項研究探討了合并疾病對NSCLC 死亡率的影響，也有文獻報道了不同的結果[13-14]。研究[15]提示慢性阻塞性肺病，尤其是以肺氣腫為主的表型，僅是鱗狀細胞癌的獨立預后危險因素。還有研究[16]未發現合并疾病與肺癌患者OS 的有關聯。目前還不清楚數據不一致的原因是由于合并疾病或是其他因素。本研究未發現合并疾病與年齡≥70 歲不可切除Ⅲ期NSCLC 患者的不良預后有關，但與病理分型為腺癌和腫瘤直徑＞3cm 有關。

肺切除的肺癌患者預后因素研究[17-18]表明胸膜表面侵犯的存在與預后不良有關，也有研究[19-20]結果顯示胸膜侵犯的范圍可能不會影響手術切除的非小細胞肺癌患者的生存結局，胸膜侵犯并不是復發的重要危險因素。而本研究顯示，與無胸膜侵犯的年齡≥70 歲不可切除Ⅲ期NSCLC 患者相比，胸膜侵犯的患者無進展生存期、生存時間明顯縮短，胸膜侵犯是年齡≥70歲不可切除Ⅲ期NSCLC 患者的獨立預后因子。

大多數肺癌患者進展快、預后差，5年總體生存率(OS) 較低，在15%～25%[21]。研究[22]發現，通過比較CCRT 與最佳支持治療后的鞏固化療，發現中位OS 并無差異。對于Ⅲ期NSCLC 患者，2 個Gy 分量74 Gy 聯合化療并不優于60 Gy 聯合化療，還有可能存在潛在的危害；重度食管炎在接受高劑量放化療的患者中比接受標準劑量治療的患者更常見[23-24]。在本回顧性觀察研究中采用了60 Gy 放療，證明了聯合鞏固化療不是年齡≥70 歲的III 期NSCLC 患者接受同步放化療治療的獨立預后因素，同步放化療聯合鞏固化療并不能提高患者的無進展生存期和總生存時間。由于存在化療相關毒性的風險，本研究認為可不對老年NSCLC 患者進行聯合鞏固化療。

綜上所述，性別（男性）、吸煙、病理分型為腺癌、腫瘤直徑＞3 cm 和有胸膜侵犯是老年NSCLC 患者無進展生存期和總生存時間的獨立預后影響因素。然而本研究仍存在一定缺點，如樣本數有限、隨訪時間較短，未能獲得3年生存率、5年生存率等的數據，今后要改進試驗，深入研究，為治療老年NSCLC 提供依據。