苯磺酸瑞馬唑侖與丙泊酚用于無痛結(jié)腸鏡檢查的有效性及安全性的隨機、單盲、平行對照研究

余婉秋 李禹瓊 朱圣姬 張敏 董良 朱昭瓊△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，貴州 遵義 563000；2.宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,湖北 宜昌 443000)

傳統(tǒng)的胃鏡、腸鏡等消化內(nèi)鏡檢查會導(dǎo)致患者出現(xiàn)難以忍受的痛苦、惡心、嘔吐、不愉快。國內(nèi)常用麻醉方式是靜脈注射全身麻醉藥物，主要藥物有丙泊酚、咪達唑侖、阿片類藥物及α2-腎上腺受體激動劑等[1-5]，各有利弊。苯磺酸瑞馬唑侖(CNS 7056)是一種新型的苯二氮卓類藥物，屬超短效鎮(zhèn)靜/麻醉藥物，它作用于中樞GABAa受體，使得通道開放、增加氯離子內(nèi)流，引起神經(jīng)細胞膜超極化從而抑制神經(jīng)元活動[6-7]，其起效和代謝更快，在安全性和有效性上均具有優(yōu)勢[8-9]。本研究將丙泊酚作為陽性對照藥物，采用隨機、單盲的對照研究方法，比較其與注射用苯磺酸瑞馬唑侖用于結(jié)腸鏡診療時的有效性和安全性。以期為門診無痛消化道內(nèi)鏡提供一種全新安全有效的鎮(zhèn)靜藥物。

1 資料與方法

1.1一般資料 經(jīng)遵義醫(yī)科大附屬醫(yī)院倫理委員會批準(2018年遵醫(yī)附院倫審第(016)-2號)，項目注冊于國家食品藥品監(jiān)督管理總局(2015L01088)，患者簽定知情同意書，選擇2018年5—6月遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院門診擬行無痛腸鏡診療，美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Anesthesiologists Association，ASA)分級為Ⅰ或Ⅱ級、BMI 18 ～28 kg/m2、年齡18～65歲，接受常規(guī)結(jié)腸鏡診療的患者64例。排除標(biāo)準：(1)妊娠或哺乳期女性以及3 個月內(nèi)有生育計劃的患者(包括男性)；(2)術(shù)前存在明顯呼吸、循環(huán)功能障礙、血常規(guī)和血生化指標(biāo)異常者；(3)患有嚴重的神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病者；(4)1個月內(nèi)每天或近3個月內(nèi)間斷服用苯二氮卓類藥物或阿片類藥物；(5)對苯二氮卓類藥物、阿片類藥物、丙泊酚、氟馬西尼、納洛酮等藥物及其藥物組分過敏或禁忌者；(6)被判定為呼吸道管理有困難的患者：改良馬氏評分Ⅲ級及以上。

1.2評分標(biāo)準 MOAA/S評分：5分，完全清醒，對正常呼名的反應(yīng)正常；4分，對正常呼名的反應(yīng)遲鈍；3分，僅對大聲和/或反復(fù)呼名有反應(yīng)；2分，僅對輕微推動或輕微晃動身體有反應(yīng)；1分，僅對疼痛刺激(擠壓斜方肌)有反應(yīng)；0分，對疼痛刺激(擠壓斜方肌)無反應(yīng)。離院標(biāo)準：操作結(jié)束后10 min進行第1次離院標(biāo)準判定，之后每隔 5 min 進行1次，直至受試者滿足以下條件，方可在家屬陪同下離開醫(yī)院。生命體征：血壓和心率波動幅度在術(shù)前基礎(chǔ)值±20%以內(nèi)并穩(wěn)定≥10 min；無或僅輕度疼痛；無或僅輕微惡心嘔吐；坐位和行動不發(fā)生頭暈；步態(tài)平穩(wěn)。

1.3方法 符合納入標(biāo)準的患者被隨機分配到試驗組和對照組，比例為3∶1，使用計算機生成的隨機分組，患者和內(nèi)鏡醫(yī)師對隨機化結(jié)果均不知情。所有受試者常規(guī)禁飲禁食在給藥前完成腸道準備。進入內(nèi)鏡檢查室后開放靜脈通路，連續(xù)監(jiān)測心率、血壓(收縮壓/舒張壓)、呼吸頻率、SpO2，采集平臥及側(cè)臥位生命體征基線值，記錄連續(xù)變化趨勢(歷時性變化)。面罩吸氧，氧流量為 2～4 L/min。所有受試者靜脈注射芬太尼 50 μg(年老體弱多病的受試者可酌情減少)進行鎮(zhèn)痛預(yù)處理。根據(jù)隨機安排，受試者靜脈給予注射用苯磺酸瑞馬唑侖(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，批號：6180201)7 mg或丙泊酚中長鏈脂肪乳注射液(Fresenius Kabi Austria GmbH生產(chǎn)，批號：16LH8394)1.5 mg/kg[10]。當(dāng)MOAA/S評分≤3 分時即開始進鏡操作。若3 min時MOAA/S評分仍≥4 分，允許以 2.5 mg/次追加注射用苯磺酸瑞馬唑侖或以 0.5 mg·kg-1·次-1追加丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液，若受試者鎮(zhèn)靜誘導(dǎo)階段在第4次追加給藥后2 min時，MOAA/S評分仍>3分，無法開始操作，則記錄為鎮(zhèn)靜失敗，使用丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液作為補救藥物完成結(jié)腸鏡診療。操作過程中由研究者視受試者情況，通過追加丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液(0.5 mg·kg-1·次-1)或苯磺酸瑞馬唑侖(2.5 mg/次)維持鎮(zhèn)靜。若術(shù)中心率<50 次/min，給予阿托品0.5 mg；收縮壓≤80 mmHg或降低幅度超過基線值的30%或研究者認為需要進行醫(yī)療干預(yù)時給予血管活性藥物。SpO2下降至90%以下時，以托下頜處理或行面罩加壓給氧。若受試者在操作結(jié)束后30 min，MOAA/S評分仍無法恢復(fù)至5分，使用苯二氮卓類藥物的拮抗劑氟馬西尼進行拮抗。

1.4觀察指標(biāo) (1)開始給藥直至操作結(jié)束受試者生命體征穩(wěn)定后的心率、血壓(收縮壓/舒張壓)、呼吸頻率、SpO2；(2)操作過程中發(fā)生的不良事件；(3)操作過程中的MOAA/S 評分；(5)最后一次給藥結(jié)束至受試者完全蘇醒的平均時間；(7)操作結(jié)束后受試者達到離院標(biāo)準的時間；(8)注射痛發(fā)生率。

2 結(jié) 果

2.1一般情況 試驗組和對照組各有1例受試者在簽署同意書后自行退出本研究，最終共有62例受試者完成結(jié)腸鏡治療，試驗組47例，對照組15例。患者年齡、性別、身高、體重、BMI、民族、文化程度、改良馬氏評分、妊娠檢查、操作時長和ASA分級差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。篩選期心率、血壓、呼吸頻率，試驗組與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表2，試驗組和對照組受試者的心電圖的評估結(jié)果均為正常或異常無臨床意義。

表1 兩組患者一般資料

表2 篩選期生命體征對比

2.2生命體征 鎮(zhèn)靜過程中，試驗組血壓下降的發(fā)生率為12.8%顯著低于對照組26.7%(P<0.05)；與對照組比較，試驗組血壓整體波動幅度較小(圖1)；試驗組和對照組在鎮(zhèn)靜過程中僅試驗組出現(xiàn)一次心率低于60次/min的情況并自行改善，但心率歷時性分析(圖2)可以看出試驗組較對照組心率波動小；開始給藥至受試者完全清醒期間兩組受試者均未發(fā)生血氧飽和度<90%或者呼吸頻<10 次/min的情況。

2.3不良事件 給藥后不良事件率對照組86.7%高于試驗組42.6%(P<0.05)，其中發(fā)生率較高且臨床較為常見的不良反應(yīng)為血壓降低；兩組發(fā)生的注射痛程度均為1級，試驗組注射痛發(fā)生率2.1%低于對照組60%(P<0.05)，見圖3。在整個試驗過程中，兩組均未發(fā)生危及生命的嚴重不良事件。

2.4術(shù)中鎮(zhèn)靜情況 試驗組和對照組鎮(zhèn)靜成功比例均為100%，整個鎮(zhèn)靜過程中均未使用補救藥物。給藥后，試驗組和對照組的MOAA/S 評分開始下降，對照組下降幅度大于試驗組，試驗組和對照組分別于給藥后第 4 min 和第3 min 達到 MOAA/S 最低值；在給藥后8 min內(nèi)，對照組 MOAA/S 評分顯著小于試驗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。試驗組開始給藥至 MOAA/S 評分≤3 分的時間短于對照組，均值分別為 1.69 min和 1.73 min(P>0.05)，見圖4。

2.5蘇醒及恢復(fù)情況 試驗組和對照組受試者最后一次給藥結(jié)束至受試者完全蘇醒的平均時間分別約為 7.14 min和6.60 min(P>0.05)，兩組受試者于操作結(jié)束后均迅速清醒；試驗組和對照組受試者最后一次給藥結(jié)束至受試者滿足離院標(biāo)準的時間分別約為 15.23 min 和18.13 min，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。評估是否達到離院標(biāo)準，發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為步態(tài)不穩(wěn)，試驗組發(fā)生率14.9%,對照組發(fā)生率13.3%；其次為頭暈，試驗組有2例，對照組有1例。

2.6試驗藥物使用情況 試驗組和對照組藥物均在1 min完成首次給藥，試驗組的藥物追加人數(shù)顯著高于對照組,見表3。試驗組的平均追加次數(shù)1.68次高于對照組1.50次(P<0.05)。

表3 試驗藥物使用情況[n(%)〗

3 討 論

消化道內(nèi)鏡是篩查胃癌及結(jié)直腸癌的金標(biāo)準[11]，鎮(zhèn)靜下的內(nèi)鏡檢查能夠顯著降低檢查后不良反應(yīng)發(fā)生率，并且能夠緩解內(nèi)鏡檢查給患者所帶來的身體不適和心理陰影，還可以提高患者的配合度和內(nèi)鏡檢查的準確度。丙泊酚具有高度親脂性，可迅速穿過血腦屏障，快速起效，常在短時間達到較深的鎮(zhèn)靜程度，其代謝產(chǎn)物由腎臟排泄[12]。但臨床應(yīng)用中丙泊酚鎮(zhèn)靜常出現(xiàn)各種心肺并發(fā)癥，如：缺氧，低血壓，心律失常和呼吸抑制，以及較為明顯的注射痛，并且發(fā)生率會隨著劑量的增加而增加。研究[13-14]結(jié)果顯示丙泊酚鎮(zhèn)靜用于內(nèi)鏡檢查還具有成癮性的相關(guān)風(fēng)險。苯磺酸瑞馬唑侖消除半衰期短、不依賴于細胞P450 酶代謝，與同類麻醉藥物相比，瑞馬唑侖起效更快，代謝更快，且代謝產(chǎn)物無活性，藥物之間的相互作用較弱[15-17]，用于臨床治療和診斷性操作鎮(zhèn)靜均具有較好的有效性和安全性。

本研究結(jié)果顯示，試驗組與對照組均未發(fā)生嚴重不良事件或需要終止試驗的不良反應(yīng)，對照組不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于試驗組(P<0.05)。發(fā)生率較高的不良反應(yīng)為血壓降低(P<0.05)。瑞馬唑侖用于結(jié)腸鏡診療鎮(zhèn)靜，對循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝腎功能沒有明顯影響，各類型不良反應(yīng)的發(fā)生率均較低，對生命體征的影響較小，安全性較高。

注射痛是丙泊酚常見的不良反應(yīng)，目前緩解注射痛的方式包括聯(lián)合應(yīng)用輔助藥物，如給予芬太尼、利多卡因后再注射丙泊酚[18]；選擇大血管注射、減慢推注速度等。本研究注射痛發(fā)生率試驗組2.1%低于對照組60%，且試驗組受試者注射痛程度均為1級，因此苯磺酸瑞馬唑侖在滿足達到與丙泊酚相同鎮(zhèn)靜效果的前提下，有效地避免了丙泊酚的注射痛不良反應(yīng)。

本次研究試驗組和對照組鎮(zhèn)靜成功的比例均為100%，均未使用補救藥物。試驗組開始給藥至MOAA/S評分≤3 分的平均時間短于對照組(P>0.05)，表明瑞馬唑侖和丙泊酚的初始給藥劑量，均可以使受試者在較短時間內(nèi)達到足夠的鎮(zhèn)靜深度以開始結(jié)腸鏡操作，均能滿足結(jié)腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜要求。但在本研究的給藥劑量下，丙泊酚的鎮(zhèn)靜程度更深，維持在MOAA/S 最低值(0分)狀態(tài)的時間較長。試驗組和對照組受試者最后一次給藥結(jié)束至受試者完全蘇醒的平均時間分別約為 7.14 min和6.60 min(P>0.05)，表明瑞馬唑侖和丙泊酚對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制均為可逆的，且該抑制作用的恢復(fù)時間差別不大。試驗組受試者最后一次給藥結(jié)束至受試者滿足離院標(biāo)準的時間顯著短與對照組(P<0.05)，表明試驗組受試者整體狀態(tài)恢復(fù)較快。瑞馬唑侖與丙泊酚均可滿足操作所需的鎮(zhèn)靜水平以及維持時間，但瑞馬唑侖鎮(zhèn)靜避免了丙泊酚鎮(zhèn)靜常出現(xiàn)的鎮(zhèn)靜過深和深度鎮(zhèn)靜持續(xù)較久的現(xiàn)象，對受試者的中樞抑制影響較小。

圖1 血壓歷時性變化 圖2 心率歷時性變化

圖3 不良事件 圖4 MOAA/S評分歷時性變化

綜上，注射用苯磺酸瑞馬唑侖和丙泊酚均可為結(jié)腸鏡檢查提供安全有效的鎮(zhèn)靜，注射用苯磺酸瑞馬唑侖可較大程度避免丙泊酚所致的血流動學(xué)波動大和鎮(zhèn)靜過深、注射痛等不良反應(yīng)。但本研究涉及病例均來源于單一中心數(shù)據(jù)，需要進一步進行多中心的研究分析。