牙周炎與慢性阻塞性肺疾病相關性的研究進展

田 歡，王左敏

牙周炎是世界上第六位最常見疾病，重度牙周炎每年影響約7.43億人，約占世界總人口的11.2%[1]。近年來報道關于牙周炎影響心血管疾病、類風濕性關節炎、阿爾茨海默癥、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary，COPD)等[2-4]。COPD是一個致死率極高的疾病，嚴重影響患者的生活質量[5]。牙周炎與COPD的相關性也逐漸被大家所重視，本文就兩者相關性的流行病學證據及可能的影響機制作一綜述。

1 牙周炎與COPD的流行病學相關性

早在1998年Scannapieco等[6]就第一次美國國家健康和營養調查研究的相關數據進行了分析，其中20 749人進行標準口腔檢查，386人患有呼吸系統病。結果顯示口腔健康指數中位優勢比(Odds ratio, OR)為 1.3～4.5時患慢性呼吸系統疾病的可能性增加，證實牙周炎與慢性呼吸疾病的相關性，但當時并未提出牙周炎和COPD的相關性。2001年Scannapieco等[7]再次就美國的大樣本調查數據專門進行牙周炎和COPD的相關性的探討，結果發現有COPD病史的患者牙周附著喪失(1.48±1.35) mm明顯大于無COPD病史的患者(1.17±1.09)mm，平均附著喪失≥3.0 mm時有較高的患COPD的風險。Scannapieco等在此次流行病學調查中明確了牙周炎和COPD的相關性，推測牙周炎促進了COPD的發生發展，但同時提出需要更多的研究來證實這一點。

近年來，越來越多的流行病學調查，進一步證實了Scannapieco等的觀點。Si等[8]對581例COPD患者和438例健康者進行牙周檢查和肺功能檢查，統計分析顯示牙周情況越差，COPD癥狀越嚴重，其中菌斑指數和COPD具有最顯著的相關性。Peter等[9]對102例COPD患者和399例健康者，記錄牙周相關指標和肺功能相關指標：1 s用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)以及 FEV1/FVC(第1 s用力呼氣量占用力肺活量比值)。結果發現COPD組的臨床附著水平(clinical attachment level,CAL)、探診深度(probing depth，PD)和口腔衛生指數(oral hygiene index，OHI)顯著高于對照組。FEV1與CAL、PD和牙齦指數(gingival index, GI)呈顯著負相關，表明牙周炎越嚴重，COPD患者的呼吸功能越差。國內外越來越多的流行病學調查研究都證實了牙周炎與COPD的相關性[10-13]。而Takeuchi等[14]進行的一項前瞻性的研究提供了更有利的流行病學證據,對無COPD的900例社區居民進行的5年觀察中，22例(2.4%)發展成為COPD。牙周炎在COPD發生發展的所有風險因素中幾乎達到了1/4，并且嚴重牙周炎組較牙周健康組、輕中度牙周炎組發生COPD的相對危險度為3.51。

雖然有眾多的流行病學研究證據，但目前的研究都是通過統計學的方法進行風險因素調整后的間接證明，相關的研究存在一定的局限性。首先研究中很難包括所有的風險因素，從而出現研究設計偏差。其次未能排除牙周炎與COPD共同的風險因素如吸煙等的干擾，如Lee等的研究中未對吸煙狀態進行調整，較差的牙周狀況及嚴重的COPD很有可能都是吸煙引起的，并非兩者相關[15]。還有些研究納入的樣本量較小，如Yildirim等的研究中僅納入了36例COPD樣本[16]，小樣本進行統計學分析得出的結論更易出現統計學偏差。最后就是目前的研究設計中的牙周炎診斷指標及COPD診斷標準也未完全一致：Chung等[11]的研究中采用社區牙周指數作為牙周炎診斷指標，容易對牙周狀況的判斷過嚴重或者過輕，而Lopez等[17]的研究僅采取問卷調查的方式納入COPD的病例，還有一些研究中僅采用具有爭議的CODP全球倡議(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)標準，并未結合其它臨床檢查等方式診斷COPD，由此得出的結論同樣會存在偏倚。

2 牙周炎與COPD的臨床相關性

眾多的流行病學調查對牙周炎與COPD相關性的確證，促使研究者探討牙周治療是否可以改善COPD患者的癥狀。COPD急性發作時表現為呼吸困難加重、咳嗽加重、痰液增加、膿液增加等癥狀，具有以上2種或者2種以上癥狀的COPD患者每年發作的次數超過2次即頻發急性發作[18-19]。相關研究證實減輕牙周癥狀的同時可以降低COPD急性發作的頻率。Kucukcoskun等[20]將40例COPD伴牙周炎的患者分為兩組，20例對照組不作干預，20例治療組進行牙周治療，進行1年的隨訪后發現，牙周治療組COPD患者急性發作的中位頻率由平均每人每年3次降低到2次，而對照組則由2次增加到3次。Zhou等[21]將60例COPD伴牙周炎的患者平均分為3組，分別進行牙周刮治和根面平整以及齦上潔治的治療，和對照組(未作牙周治療)相比，治療組患者的FEV1/FVC值和FEV1顯著提升，經過2年的觀察，牙周刮治和根面平整組COPD患者呼吸癥狀頻發急性發作加重人數由9人減少到6人，齦上刮治組則由6人減少到3人，對照組由11人增加到12人，提示牙周治療可以改善COPD患者的急性發作癥狀。由此進一步間接證實牙周炎在一定程度上促進了COPD患者肺部癥狀的加重。但是目前進行臨床干預的研究相對較少，需要更多的研究進行相互印證。

3 牙周炎影響COPD的機制

3.1 牙周炎誘發系統性免疫反應

牙周炎是機體對致病菌及其產物的過度免疫反應,牙周局部的炎性因子、致病菌及其產物可以通過牙齦局部潰瘍入血，引起系統的免疫反應[22-23]。

相關臨床及動物實驗均證實牙周炎引起系統性的免疫反應誘導肺損傷，促進COPD癥狀的加重。趙倩等[24]、王悅穎等[25]發現COPD伴牙周炎組較COPD組及單純牙周炎組患者肺功能更差，并且檢測到外周血中相應的促炎因子白介素17(interleukin-17，IL-17)、IL-4、IL-6、干擾素γ(Interferon-γ，IFN-γ)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平增高及抑炎因子IL-2、IL-10水平相對降低，林梅等[26]通過動物實驗檢測到COPD伴牙周炎組大鼠外周血及肺部炎性因子IL-1及TNF-α水平較COPD組及單純牙周炎組升高，并且肺功能更差。

相關體外實驗驗證了炎性因子對呼吸道上皮細胞的作用機制：TNF-α可以顯著降低小型豬氣管上皮的完整性，可能促進致病菌的通過及定植[27]；IL-1與其他細胞因子一起激活中性粒細胞，巨噬細胞以及Th1、Th2、Tc1淋巴細胞，促進釋放細胞外基質蛋白酶的產生，參與氣道重建[28]；IL-17通過刺激呼吸道上皮細胞及其它各種細胞分泌粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)、IL-8等細胞因子，或者聯合TNF-α刺激IL-8的分泌，促進中性粒細胞的聚集，從而加重局部炎性反應[29-30]。而中性粒細胞可以通過蛋白酶/抗蛋白酶失衡、氧化應激胞外捕網等作用釋放各種基質金屬蛋白酶，彈性蛋白酶等致使氣道平滑肌細胞收縮、血管壁通透性增加及氣道重塑，而這也是COPD的重要發病機制[31]。

3.2 牙周致病菌的吸入作用

牙周致病菌可以產生較多的蛋白酶，改變牙齦上皮粘附定植的環境，以利于較多的肺部致病菌如肺炎衣原體等可以暫時定居牙周[32]，在適宜的環境條件下牙周致病菌和暫時定居的肺部致病菌進入肺部誘導肺損傷[33-35]。Tan等[36]發現COPD患者齦下菌斑中牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis，Pg)、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和肺炎鏈球菌均高于非COPD組，COPD患者的Pg與FEV1/FVC值呈顯著負相關；并且檢測到COPD急性加重期患者齦下菌斑和呼吸道分泌物中Pg、齒垢密螺旋體和福賽坦菌具有同源性[37]，提示Pg吸入肺部促進了COPD癥狀的加重。Petelin等[38]使用Pg滴鼻可誘發小鼠急性肺炎，檢測到肺部炎性因子TNF-α、IL-1和IL-6等水平的升高，進一步證實牙周致病菌進入肺部以后，刺激炎性因子的分泌進而誘導肺損傷。Parashar等[39]以及Budden等[40]揭示了Pg誘導肺損傷的機制：通過激活呼吸道上皮細胞toll樣受體2(toll like receptor-2,TLR-2)及其下游的核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)信號通路，促進 TNF-α等炎性因子的分泌，募集中性粒細胞到肺部，過度的肺部中性粒細胞的聚集，加重了肺部的損傷。

吸入肺部的牙周致病菌除誘發肺部免疫反應，還可以協同肺部致病菌及病毒共同作用誘導肺損傷。Scannapieco等[41]使用Pg預處理人Ⅱ型呼道上皮細胞后，發現金黃色葡萄球菌與人Ⅱ型呼吸道上皮細胞的結合力增加，分析認為Pg改變了呼吸道上皮的粘附受體，以及通過加強細菌之間的相互連接使呼吸道致病菌更容易結合定植于呼吸道上皮避免被清除，從而誘發上皮細胞的炎性反應。Li等[42]發現Pg可激活STAT3信號通路，上調其下游抗凋亡分子存活素基因(Survivin)及B細胞白血病-2基因(B-cell leukemia-2,Bcl-2)，促進銅綠假單胞菌誘導更多的細胞凋亡，促進呼吸系統疾病的發生和加重。Pg還可以協同流感病毒等促進肺損傷[43-44]。

綜上所述，越來越多的研究證實牙周炎與COPD的相關性，但是牙周炎是否促進COPD的進展需要更多直接證據，以及更大樣本，更嚴格的流行病學研究設計來證實，并且相關影響機制有待進一步深入研究。