單純中藥治療干眼的臨床療效Meta 分析

黃子楊，趙展波，周婉瑜

干眼是以淚膜穩(wěn)態(tài)失衡為主要特征，并伴有眼部不適癥狀的一種眼表疾病。淚膜不穩(wěn)定、淚液滲透壓升高、眼表炎性反應(yīng)與損傷以及神經(jīng)異常是其主要病理生理學(xué)機制[1]。本病以干澀感、異物感、疼痛感、燒灼感等為主要臨床表現(xiàn)，通常為雙眼發(fā)病。近年來，干眼發(fā)病率逐漸上升，已成為影響人們生活質(zhì)量的一類常見眼病，治療方法多樣，臨床上多根據(jù)干眼的不同類型選用個性化治療。回顧近年文獻(xiàn)，西醫(yī)治療上都應(yīng)用滴眼液、新型物理治療裝置、淚小點栓塞等手術(shù)方法為干眼患者帶來希望。古代文獻(xiàn)記載了中藥內(nèi)服、外洗、點眼及針灸等多種治療方法[2]。干眼的動物實驗研究也表明，中藥能有效促進動物干眼模型的淚腺代謝，增加淚液分泌及淚膜穩(wěn)定，改善角膜狀況。本研究為了客觀評價中藥治療干眼的療效，采用Cochrane 系統(tǒng)評價的方法，對中藥治療干眼的隨機對照試驗進行系統(tǒng)評價，為干眼治療提供循證依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 文獻(xiàn)類型:前瞻性隊列研究；（2） 文獻(xiàn)主題:中藥治療干眼的隨機對照試驗；（3）干預(yù)措施：中藥治療；（4）對照措施:采用有效的西藥或人工淚液；（5）納入的患者:符合2004 年全國眼表疾病工作會議暫定干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]、2013 年干眼臨床診療專家共識［4]或2007 年國際干眼工作組對干眼的癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)［5]以及國際干眼小組2017 年DEWS II 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，基線可比，性別和種族不限；（6）療效評價指標(biāo):干眼主觀癥狀分析、淚膜破裂時間（breakup time，BUT）、淚河高度、schirmer Ⅰ試驗(SⅠT)、角膜熒光素鈉染色 (fluorescence staining，F(xiàn)L)、臨床有效率等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 動物實驗、綜述、原始數(shù)據(jù)不完整、臨床個案報道、非隨機對照試驗、內(nèi)容與中醫(yī)藥治療干眼無關(guān)、干預(yù)措施是中藥聯(lián)合西藥治療的研究。

1.2 檢索策略

計算機檢索中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(建庫-2019 年2 月)，中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫(建庫-2019 年2 月)，萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(建庫-2019年2 月)，維普數(shù)據(jù)庫平臺，Cochrane Library (建庫-2019 年2 月)，PubMed(建庫-2019 年2 月)，EMBASE(建庫-2019 年2 月)。

根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫，采取主題詞和自由詞檢索相結(jié)合的方式，所有檢索策略都通過多次預(yù)檢索后確定。檢索語種不限，同時用Google Scholar、Medical Matrix 等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，與本領(lǐng)域?qū)＜摇⑼ㄓ嵶髡叩嚷?lián)系以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的相關(guān)信息。如試驗報告不詳或資料缺乏，通過信件與作者聯(lián)系獲取。檢索詞：中文檢索詞為中藥、中醫(yī)藥、中醫(yī)、干眼、干眼癥、干眼病。英文檢索詞為Traditional Chinese Medicine,Chinese Medicine,Dry eye,Xerophthalmia,keratoconjunctivitis sicca,Dry eye syndrome,Dry eye disease。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價

由兩名研究者按照制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)同時單獨納入和排除文獻(xiàn)，不同意見經(jīng)討論決定。按照預(yù)先設(shè)計的資料提取表，由一名研究者提取和錄入資料，另一名研究者核對，如遇分歧討論解決，缺乏的資料通過電話或電子郵件與作者聯(lián)系予以補充。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量依據(jù)Cochrane 評價手冊隨機對照試驗質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價： 研究的隨機方法是否正確，是否做到分配隱藏，是否采用盲法，有無失訪或退出，如有失訪或退出時，是否采用意向性分析，基線是否一致。據(jù)此6 條標(biāo)準(zhǔn)將納入文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C 三級，完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最小，為A 級；部分滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度，為B 級；完全不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性高，為C 級。運用討論制定標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表，由評價員獨立提取資料，并相互交叉核對，不同意見經(jīng)討論解決。

1.4 偏倚分析評價

根據(jù)制定的縝密的檢索策略進行文章的檢索，減少抽樣偏倚；嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn)，減少選擇偏倚；對納入研究的質(zhì)量評價按照Cochrane評價手冊RCT 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行，減少研究內(nèi)偏倚。其中抽樣偏倚中的發(fā)表偏倚最常見，通過漏斗圖法來評估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，漏斗圖大致對稱則表示受發(fā)表偏倚的影響小。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用國際Cochrane 協(xié)作組提供的RevMan 5.3軟件進行Meta 分析。二分類變量采用比值比(OR)為療效分析統(tǒng)計量；連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)，若連續(xù)變量由不同量表測得或采用不同單位報告數(shù)據(jù)，則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)。各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用H和I2檢驗統(tǒng)計量。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P＞0.05，I2＜50%)，采用固定效應(yīng)模型對各研究進行Meta 分析；如各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P＜0.05，I2＞50%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，同時采用亞組分析或敏感性分析處理。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

初檢出相關(guān)文獻(xiàn)2096 篇。通過閱讀文題及摘要，排除綜述、動物實驗、非治療性試驗和無對照研究，篩出136 篇文獻(xiàn)。進一步閱讀全文，最終共納入15 篇符合要求文獻(xiàn)。發(fā)表年限為2012-2018 年，研究對象的基線可比（表1）。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價

納人研究均使用客觀指標(biāo)，基線均一致，有9 個研究按隨機數(shù)字表法進行分組，有1 個研究使用隨機信封進行分組，5 個研究未提及隨機分組方法。有6 個研究提及不良反應(yīng)，但均未造成試驗嚴(yán)重不良事件。有10 個研究提及納入患者獲取知情同意。1個研究使用盲法并提及分配隱藏。4 個研究提及退出/失訪。各指標(biāo)漏斗圖顯示，納入的文獻(xiàn)受發(fā)表偏倚影響小，以上結(jié)果提示本次評價納入的研究方法學(xué)質(zhì)量不高（表2）。

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

（續(xù)表）

2.3 療效分析

2.3.1 總體療效比較 有12 個研究療程結(jié)束后進行總體療效比較，各研究行異質(zhì)性檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.75)，I2=0%。選用固定效應(yīng)模型分析，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義［OR=3.29，95%CI(2.49，4.34)，P=0.000］，即中藥治療干眼總體療效較西藥好（圖1、圖2）。

圖1 總體療效的meta 分析森林圖

圖2 總體療效的meta 分析漏斗圖

2.3.2 BUT 12 個研究進行了BUT 的測定，各研究行異質(zhì)性檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，I2=98%，對各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來源，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［MD=2.29，95%CI(1.43，3.16)，P=0.000］（圖3）。

圖3 BUT 的meta 分析森林圖

2.3.3 SⅠT 13 個研究進行了SⅠT 的測定，各研究行異質(zhì)性檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，I2=96%，對各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來源，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，由于13個研究中報告該值數(shù)據(jù)單位及方法不統(tǒng)一，故用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差統(tǒng)計，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=0.92，95%CI(0.45，1.39)，P=0.000］，說明中藥較西藥治療干眼具有較明顯的增加淚液分泌量的作用（圖4）。

圖4 SⅠT 的meta 分析森林圖

2.3.4 FL 9 個研究進行了FL 的測定，各研究行異質(zhì)性檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，I2=98%，對各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來源，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，由于9 個研究中報告該值數(shù)據(jù)單位及方法不統(tǒng)一，故用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差統(tǒng)計，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=0.52，95%CI(-0.36，1.40)，P=0.24］，不能說明中藥治療干眼在改善角膜染色方面優(yōu)于西藥（圖5）。

2.3.5 干眼癥狀評分11 個研究結(jié)束后進行了干眼癥狀評分的測定，各研究行異質(zhì)性檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，I2=98%，對各研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來源，故選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，由于11 個研究中報告該值數(shù)據(jù)的問卷量表不統(tǒng)一，故用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差統(tǒng)計，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義［SMD=0.10，95%CI(-0.68，0.89)，P=0.80］，不能說明中藥在改善干眼癥狀方面優(yōu)于西藥（圖6）。

圖5 FL 的meta 分析森林圖

圖6 干眼癥狀評分的meta 分析森林圖

2.4 納入文獻(xiàn)中干預(yù)組中藥組方分析

最終納入的15 篇中文文獻(xiàn)，2 篇文獻(xiàn)干預(yù)組采用中藥內(nèi)服加外熏；13 篇文獻(xiàn)主要治法為滋養(yǎng)陰液，另2 篇文獻(xiàn)分別采用疏肝清熱潤燥溫腎的治法；中藥組方中有13 味中藥使用頻率相對較高，從高到低依次是白芍、生地黃、麥冬、當(dāng)歸、柴胡、枸杞子、菊花、熟地黃、山茱萸、甘草、五味子、玄參、石斛（圖7）。

圖7 中藥使用頻數(shù)分布直方圖

3 討論

本次研究系統(tǒng)評價并比較分析了單純應(yīng)用中藥與西藥治療干眼隨機對照研究的臨床療效。各療程結(jié)束后，單純中藥治療干眼能顯著延長患者淚膜破裂時間和增加淚液分泌量，在治療干眼總體療效上更有優(yōu)勢。但在角膜修復(fù)以及改善干眼癥狀方面，單純應(yīng)用中藥與西藥尚未有明顯差別。

通過本次研究對治療干眼的中藥進行分析得出，13 篇文獻(xiàn)主要采用滋養(yǎng)陰液的治法，正合于《諸病源候論·目澀候》云：“其液竭者，則目澀。”這一干眼發(fā)病機理。這些研究認(rèn)為適合單純應(yīng)用中藥治療干眼的人群中，絕大多數(shù)中醫(yī)辨證為陰虛型。在臨床實際診療過程中，又主要立足于肺陰虛及肝腎陰虛。根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)，宜選用不同治法。肺陰虧虛宜清熱涼血、養(yǎng)陰生津。組方多從增液湯加桑葉菊花之劑著手，來自于《溫病條辨》的增液湯原方藥量大又屬質(zhì)潤多汁偏寒之品，本意在攻下潤燥通便，然而應(yīng)用于治療干眼時，旨在增液“助水行舟”，且桑、菊味辛疏散，輕清上揚，既遏制諸陰藥的滋膩涼遏，又引藥上達(dá)眼表。肝腎陰虛宜滋補肝腎、清降虛火，治療多從杞菊地黃類方藥入手，地黃類方劑是典型的“壯水之主，以制陽光”的代表，通過壯水之源達(dá)到延長患者淚膜破裂時間和增加淚液分泌量的目的，繼而增強淚膜穩(wěn)定性治療干眼。通過本次研究對治療干眼的中藥組方進一步分析得出，各研究中的中藥組方有13 味中藥使用頻率相對較高，單從中藥使用頻率上來看，與上述的主要治法大致吻合，均為滋補肝腎、養(yǎng)陰生津、清火涼血之藥類。

本次研究結(jié)果還顯示單純應(yīng)用中藥在角膜修復(fù)以及改善干眼癥狀方面較西藥尚未有明顯差別。這與此前的部分臨床研究及Meta 分析結(jié)果有所出入，可能與研究中治療組的設(shè)計有關(guān)，本研究治療組僅使用中藥，并未聯(lián)合人工淚液治療；又或者與研究設(shè)計的隨訪時間有關(guān)，推測隨著隨訪時間的延長，后期人工淚液等各種局部西藥治療反而會因為含有防腐劑或微量有毒制劑對眼表造成損害，相反長時間中藥治療后會從根本上穩(wěn)定淚膜，從而起到角膜修復(fù)作用進而改善干眼主觀癥狀。

本次研究的局限性:所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量等級大都為B 級，只有1 篇文獻(xiàn)為A 級，普遍質(zhì)量不高，所納入的15 篇文獻(xiàn)中均為中文文獻(xiàn)，14 篇實施地均在中國，1 篇實施地在美國。納入文獻(xiàn)質(zhì)量上的不足體現(xiàn)在:只有10 個研究［8，11-12，14-15，17-21］說明了隨機序列產(chǎn)生的具體方法；僅有1 個研究［11］提到分配隱藏并提及盲法實施；只有4 個研究［9，11，15，20］提及退出與失訪；所有研究均未提及ITT；在患者知情同意方面，也僅有10 個研究作說明；多數(shù)研究只報道了療程結(jié)束后的淚膜破裂時間、淚液分泌量和總體療效的結(jié)果，未對它們進行長期的隨訪報道，無法得知其遠(yuǎn)期治療效果；基于有些研究局部使用激素以及內(nèi)服中藥時間較長，多數(shù)研究并未對不良反應(yīng)進行報道。基于以上不足，不能排除其發(fā)生各類偏倚的可能性，這些均會對本次研究的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

本次研究發(fā)現(xiàn)的問題:結(jié)合以往發(fā)表的中藥治療干眼的meta 分析以及其它中藥治療干眼的臨床研究，中藥治療干眼目前尚無高質(zhì)量的雙盲、雙模擬、多中心、大樣本量的隨機對照試驗，無法得出國際公認(rèn)的可信度高的研究結(jié)果。目前分析的文獻(xiàn)中，中醫(yī)藥治療干眼的研究間異質(zhì)性較高，干眼的研究在試驗方法、盲法的使用、長期的隨訪上均存在較大的差異，將干眼的研究方案進行規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化是目前臨床研究急需解決的問題，只有在統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)下，各個研究嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進行，才能使干眼研究的Meta分析質(zhì)量得到本質(zhì)提升，同時也更具臨床指導(dǎo)意義。

如今對干眼的研究從病因到治療方法日漸多樣化，但始終應(yīng)重視干眼研究的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化，進一步證明中醫(yī)藥治療干眼的有效性與優(yōu)越性。本文雖然得出中藥在角膜修復(fù)方面及干眼癥狀改善方面不比西藥有優(yōu)勢，但可能在全身癥狀改善方面療效較明顯。干眼現(xiàn)今已作為一種慢病管理[22]，患者對于改善生活質(zhì)量方面的期冀和需求也越來越多。希望在以后的研究中對這些方面多加改善與深入，切實有效地指導(dǎo)臨床，致力于造福更廣大的干眼患者。