NMDA受體在強迫癥大鼠學習記憶中的作用

張靜嫻 汪萌芽*

人類大腦有兩項重要功能，分別是學習與記憶，需要神經系統持續地接受外部環境的刺激，從而習得新的行為。到20世紀60年代，關于大腦學習和記憶的相關研究是非常熱門的，研究者發現蛋白質、RNA和大腦學習、記憶有關系后，有針對大腦學習、記憶的化學遞質興奮性氨基酸受體展開了深入探究，研究發現在該系統中最重要的興奮性遞質之一谷氨酸（Glu），其廣泛存在于神經系統中，且能夠產生極強興奮的神經遞質。Glu受體分為離子型和代謝型，NMDA受體和非NMDA受體共同組成離子型Glu受體。近些年，學者們通過醫學影像和哺乳動物研究工作推斷出谷氨酸在腦部紋狀體的蓄積有可能是某些強迫癥病患（或其亞型）的病因。作為中樞神經發生的主要區域的海馬，對學習與記憶的產生重要的影響，研究者通過敲除CA3區的NR1基因使選擇性干擾突觸環路中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）依賴的長時程增強，從對海馬中CA1區、下托及內嗅皮質間的信息傳送產生不良影響，進而危及學習以及記憶功能。本文基于現階段已有的NMDA受體對學習記憶的研究現狀，進一步探究和討論NMDA受體對強迫癥模型大鼠學習記憶作用的影響。

1 N MDA受體概述與分布

谷氨酸離子型受體有三種亞型，海人草酸（KA）受體、AMPA受體、NMDA受體。KA受體、AMPA受體通道的主要特性是展開正常的信息運輸，在這過程中學習和記憶的過程會受NMDA受體的影響發揮作用，其也被認作是學習記憶過程中的重要物質之一[1]。NMDA受體主要分布在中樞系統中，如大腦、脊髓。NMDA受體的分布是有著非常顯著的組織區域特性，在全腦中都有NMDA受體，不過海馬CA1區的密度是最高的，CA3區、齒狀回則要少一些。

要有合適的神經遞質以及電壓信號的存在，隸屬于化學、電壓雙門控通的NMDA受體通道才會開放。不過NMDA受體通道之所以存在有電壓依賴性，并非其自身的原因，是因為在離子通道當中的Mg2+有阻滯的作用。而且，NMDA受體通道功能同時還受到了很多來自細胞內部和細胞外界機制的調節影響。NMDA受體不單單是會對Na+、K+進行控制，而且還會對Ca2+起到調節、控制的作用。NMDA受體一旦被激活，就會讓Na+、K+的通透性加大，同時也會讓Ca2+通透性的增加，致使大量地Ca2+進到細胞內部，進入細胞之后，就會進一步激活細胞內部的Ca2+依賴酶，就會產生系列生化改變，影響突觸效率，進而形成記憶[2]。NMDA受體通道受到了很多不同類型因子的調節和控制。在通道還沒有開啟之前，Mg2+等因子都是嵌于通道比較深的位置，就可以抵擋細胞胞內、外的離子交換過程；而在膜去極化之后，Mg2+就會被電場力移開，離子流動就會隨之展開[3]。

2 N MDA受體與強迫癥

強迫癥（OCD）是一種發病機制十分復雜多樣的精神類疾病，是一種心理障礙常在臨床上可以見到，其以2-3%的高發病率受大家關注。病患經常有嚴重的焦慮情緒，生活質量極大的降低，自棄的想法和行為常常出現在癥狀嚴重者身上，而至今未明的病因有待研究者們挖掘。近些年，學者們通過醫學影像和哺乳動物研究工作推斷出強迫癥病患（或其亞型）產生的原因可能是谷氨酸在腦部紋狀體的蓄積。研究發現谷氨酸是哺乳類動物中樞神經系統中最主要的興奮性神經遞質，在介導神經元興奮性活動和突觸可塑性等方面可以體現它的重要作用。谷氨酸受體一共有兩大類，具體可分為離子型受體和代謝型受體，NMDA受體與非NMDA離子型受體又是離子型受體的兩大構成。當引發興奮性毒性作用時，定是谷氨酸通路中發生異常，得到了病毒性的超量釋放[4]。谷氨酸能突觸激活之后，進而引起大量的Ca2+內流入突觸后引起一系列的生化反應，這可能是激活NMDA受體通道導致的，改變了突觸反應。同強迫癥的發病相關的一些極具前瞻性的研究結果也已經證實了是這些受體中的一些候選基因。

3 N MDA受體在強迫癥大鼠學習記憶的作用

存在多個腦區功能異常是強迫癥患者的常見癥狀，但是現今對首發的強迫癥患者的研究少之甚少中，最為值得矚目的是額葉、海馬兩個區域[5]。進一步通過神經系統電生理學方面研究分析推知，人腦海馬LTP在記憶產生以及鞏固過程中，其是反映神經元各項活動的重要指標，相關研究顯示強迫癥的發病中海馬及額葉結構及功能的異常是其中一個非常重要的原因。大量實驗證明Grin2B基因負責編碼NMDA谷氨酸受體的一個亞單位——NR2B，NR2B與強迫癥的發生發展密切相關。因此，這種特殊亞單位的雜聚肽是存在于NMDA受體中的，它能夠升高突觸可塑性和細胞毒性損傷的可能性源于其對鈣離子的通透性更好[4]。在一些精神疾病障礙模型中，NMDA受體的數目或活性會發生異常。在一些研究中發現通過對海馬建立LTP的能力在發育過程中大觀察發現其存在變化，生后15天達到高峰，此后逐漸下降至成年。同時也有形態學研究數據表明:恰恰巧合的是與LTP建立的敏感期平行時海馬CA1區NMDA受體的總數也在出生后15天達到最大值[6]。因此我們可以推論到強迫癥大鼠的學習記憶能力可能與NMDA受體中亞單位及谷氨酸能神經元活性有一定的相關關系。事實上有相關研究表明，在海馬腦區里面是存在著兩種截然不同的LTP，其中一種是依賴NMDA受體的LTP，而另一種則是不依賴于NMDA受體的LTP[7]。前者的LTP誘導通常是在海馬CA1區的舍費爾旁路突觸進行，這種產生的方式需要經過該受體流入的突觸后神經元游離鈣的增加促使他的產生；而另外一種是在海馬CA3區的苔蘚纖維突觸，也就是在此突觸終止帶，NMDA受體的結合活性是極為虛弱的，LTP的誘導也無需對NMDA受體激活操作，其突觸后，Ca2+升高是不需要經過NMDA受體通道，而且此LTP誘導不會依賴突觸后Ca2+的升高[8]。

在對學習記憶的影響中NMDA受體并不只有促進作用，在促進其積極影響的同時也伴隨著相應的傷害作用，也就是大家常說的的雙重作用：一方面，是隨著NMDA受體的激活，可以對學習和記憶能力進行有關鍵的促進作用；另一方面，根據大量研究推測，如果過多的傳達NMDA受體，會導致神經毒性的產生，進而對學習和記憶能力產生損害作用[9]。谷氨酸作為興奮性神經遞質，在學習記憶以及大腦發育過程介導中樞神經系統2/3的突觸傳遞，發揮重要的作用。如果在谷氨酸或NMDA受體亞單位過度釋放，可能會對學習記憶起到傷害作用，其主導作用可能是谷氨酸的釋放其受體激活在海馬LTP誘導。

4 總結與展望

綜上所述，我們可以發現強迫癥的產生和發展與谷氨酸受體之間存在著相關的關系，同時作為谷氨酸受體的子型的NMDA受體又在其中間扮演了極為重要的角色。除此之外，NMDA受體在中樞神經系統學習和記憶的過程中也是重要的參與者之一。與此同時其他因素也會對強迫癥的學習記憶產生影響。

4.1 鋅的缺乏

國內外有很多相關的實驗表明，大腦中游離的谷氨酸等各種類似氨基酸的含量會受到鋅元素的缺乏出現明顯的降低，海馬中NMDA受體與其他物質的最大結合力也會因為鋅的缺乏而降低，這樣一來也會在一定程度上對依賴于海馬突觸反應的大鼠學習記憶能力產生影響。

4.2 BDNF

在臨床上，我們發現BDNF與多種精神障礙疾病有重要的關系，具體為BDNF水平的改變會導致很多的精神障礙比如說OCD、阿爾茨海默病、抑郁癥等疾病的發生和發展。除此之外，我們都知道作為學習記憶系統的高級中樞——海馬，其具有對所經歷的事情起到記憶、加工和儲存的作用，在記憶系統中具有統治作用，就是這樣一個關鍵的部位與BDNF有著密切的關系，據了解分布在海馬區域的BDNF含量在人體中是最多，那么這也說明BDNF這一元素可能與大腦的學習記憶等認知功能有著一定的聯系。

4.3 GDNF

對DA能神經元有特異性的營養作用的GDNF是一種有效的多巴胺（DA）能神經營養因子，強迫癥大鼠中腦DA能神經元一旦受損，GDNF可以使存活時間增長、增強分化[10]。較少相關的國內外研究關于OCD大鼠血清的GDNF含量，GDNF水平的下降對神經元的修復和重塑有什么樣的影響有待研究。

對NMDA受體活性產生影響的因素都會對學習記憶能力產生影響，所以保持NMDA受體的水平對于學習記憶能力至關重要。當前治療記憶衰退等相關疾病成為研究者和臨床工作者的研究熱點。那么如何保持NMDA受體的水平或許是對如何提高和改善學習記憶的提供了又一研究思路。

目前，對NMDA受體作用治療學習記憶衰退型疾病的研究工作非常多，不過對于強迫癥的作用機制的探究還不是很透徹。針對NMDA受體對強迫癥學習記憶的作用進行研究，可以幫助更深入了解強迫癥發病機制，并通過基因、藥理等方式去預防、治愈此類疾病。