西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌對患者核因子κB、正常上皮細(xì)胞特異性1蛋白表達(dá)及生存期的影響

林萍，徐大釗，單利

1北京市中關(guān)村醫(yī)院腫瘤科，北京100190

2新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院化療科，烏魯木齊830000

胃癌在中國各種惡性腫瘤中，發(fā)病率居首位，發(fā)病有明顯的地區(qū)差異[1]。放化療是胃癌最好的治療手段，臨床中晚期胃癌癥狀以劇烈疼痛和腫塊為主，還有食欲減退、厭食、惡心嘔吐、食后胃脹、噯氣、反酸等消化不良癥狀。目前利用西妥昔單抗和伊立替康等靶向藥物治療晚期胃癌效果良好[2]，西妥昔單抗、伊立替康兩種藥物均可抑制雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，MTOR）的表達(dá)，西妥昔單抗可通過抑制伊立替康引起的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）上調(diào)增強(qiáng)伊立替康在胃癌、腸癌中的抗腫瘤作用，有效控制不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量[3-7]。本研究探討西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌對核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）、正常上皮細(xì)胞特異性 1（normal epithelial cell specific 1，NES1）蛋白表達(dá)及生存期的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年2月至2017年8月北京市中關(guān)村醫(yī)院收治的晚期胃癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為無法手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌；②年齡43～79歲；③距最后一次化療時(shí)間≥1個(gè)月；④無重要臟器和其他嚴(yán)重性疾病；⑤肝腎功能、血常規(guī)和心電圖等均無明顯異常，無化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重感染及其他功能不全；②合并其他腫瘤病史。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入80例晚期胃癌患者，按治療方法不同分為研究組和對照組，每組40例。研究組中，男性24例，女性16例；年齡43～79歲，平均（52.0±2.3）歲；病程 4～10年，平均（6.32±2.94）年。對照組中，男性24例，女性16例；年齡44～77歲，平均（56.0±8.9）歲；病程4～11年，平均（6.28±2.78）年。兩組患者臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

研究組患者給予西妥昔單抗首次劑量400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注≥120 min；伊立替康350 mg/m2，靜脈滴注2 h，d 2。上述藥物每2周重復(fù)1次，2次為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。對照組患者給予西妥昔單抗首次劑量400 mg/m（2不少于2 h），此后每次250 mg（不少于1 h），每周1次，治療6周。在患者進(jìn)行治療時(shí)，醫(yī)護(hù)人員要觀察患者是否產(chǎn)生不良反應(yīng)，與患者進(jìn)行密切的交流與溝通，盡量緩解患者內(nèi)心的不良情緒，讓患者能夠用積極的心態(tài)面對治療，使藥物效用發(fā)揮最大化。

1.3 觀察指標(biāo)

①采用實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[8]對兩組患者的臨床治療效果進(jìn)行比較，完全緩解：所有目標(biāo)病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)短軸＜10 mm；部分緩解：所有目標(biāo)病灶半徑總和至少減少30%；疾病進(jìn)展：所有目標(biāo)病灶半徑總和增加20%，且半徑總和增加的絕對值大于5 mm。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療后隨訪1年，記錄患者生存和復(fù)發(fā)情況。③檢測兩組患者化療前后癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、NES1、NF-κB水平。④記錄兩組患者治療后血小板減少、皮疹、腹瀉、白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)發(fā)生情況[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果的比較

研究組治療后有效率為85.00%（34/40），與對照組的70.00%（28/40）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.581，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的治療效果[ n（%）]

2.2 化療前后CEA、NES 1、NF-κB水平的比較

治療前，兩組患者CEA、NES1、NF-κB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組患者CEA水平均低于治療前，NES1、NF-κB水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，研究組患者CEA水平明顯低于對照組，NES1、NF-κB水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者化療前后CEA、NES 1、NF-κB水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究組患者出現(xiàn)血小板減少、皮疹、腹瀉、白細(xì)胞減少的不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%（8/40），低于對照組的42.50%（17/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.713，P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）]

2.4 治療后 1年中位生存期和復(fù)發(fā)率的比較

研究組治療后1年中位生存期為8.26個(gè)月（95%CI：6.154～9.985），長于對照組的 6.54個(gè)月（95%CI：5.112～8.013），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組治療后復(fù)發(fā)4例，少于對照組的10例，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

胃癌是病死率極高的惡性腫瘤之一，晚期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率很高，尤其老年人的體質(zhì)較弱，不僅會造成消化系統(tǒng)損害還會造成轉(zhuǎn)移，還會并發(fā)貧血、消瘦等癥狀，也有特殊的表現(xiàn)，如賁門胃底癌可伴有胸骨后疼痛和進(jìn)行性吞咽困難，幽門附近的胃癌有幽門梗阻表現(xiàn)，腫瘤破壞血管后，可有嘔血、黑便等消化道出血癥狀，腹部持續(xù)疼痛常提示腫瘤擴(kuò)展超出胃壁，大約10%的患者有外擴(kuò)散的癥狀和體征，如鎖骨上淋巴結(jié)腫大、腹腔積液、黃疸、腹部包塊、直腸前突捫及腫塊等[10-13]。

晚期胃癌患者常可出現(xiàn)貧血、消瘦、營養(yǎng)不良甚至惡病質(zhì)，最后會出現(xiàn)全身器官衰竭，危及生命[14]。運(yùn)用靶向藥物治療胃癌，會使病灶得到控制。西妥昔單抗是目前臨床上最為先進(jìn)的抗EGFR人/鼠嵌合單克隆抗體，在臨床實(shí)驗(yàn)中顯示對多種腫瘤細(xì)胞株具有抗瘤活性。西妥昔單抗的耐受性好，不良反應(yīng)大多可耐受，在與伊立替康聯(lián)合治療中，有5%～10%的患者因不良反應(yīng)退出，使用前進(jìn)行靜脈注射20 mg，觀察10 min以上，呈現(xiàn)陰性則可以使用，但并不完全排除嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生[15-16]。西妥昔單抗在聯(lián)合伊立替康時(shí)，對人體血小板、白細(xì)胞等生理反應(yīng)有一定的改變。

西妥昔單抗針對EGFR的免疫球蛋白G1單克隆抗體，兩者特異性結(jié)合抑制組織型激肽釋放酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生[17-19]。西妥昔單抗的耐受性好，研究發(fā)現(xiàn)女性患者的藥物清除能力比男性弱，但療效安全性相近，但可通過胎盤屏障，可能影響胎兒和母體，影響生育能力，故孕婦及哺乳期婦女禁用[20-21]。其通過增加細(xì)胞周期抑制因子p27kip的表達(dá)抑制細(xì)胞增殖，減少B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）表達(dá)、增加Bcl-2相關(guān)X蛋白（Bcl-2 associated X protein，BAX）表達(dá)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。西妥昔單抗的主要清除途徑可能是通過與肝、皮膚的EGFR結(jié)合，使其在循環(huán)中被清除[22-23]。本治療方案未出現(xiàn)與之相關(guān)的死亡，說明本治療方案安全，不良反應(yīng)比單純應(yīng)用西妥昔單抗降低了22.50%。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療晚期胃癌具有良好的療效，提高了NF-κB、NES1表達(dá)水平，降低了不良反應(yīng)發(fā)生率并延長患者的生存期，對晚期胃癌患者的診療有指導(dǎo)意義。