光動力聯合冷凍對非黑色素瘤性皮膚癌的臨床療效

蔡清，張晨霞，陳秀榮

鶴壁煤業（集團）有限責任公司總醫院皮膚科，河南鶴壁458000

非黑色素瘤性皮膚癌（non-melanoma skin cancer，NMSC）是臨床最常見的皮膚癌，由長時間曝曬或紫外線照射、慢性炎癥、化學致癌物質、電離輻射、遺傳、免疫抑制等因素所致[1]。隨著社會的進步和人們生活方式的改變，NMSC的發病率逐年上升，且呈年輕化趨勢[2]。手術切除是現階段臨床治療NMSC的最主要方法，但部分NMSC患者不適宜或不選擇接受手術治療[3]。放射性治療、化學藥物治療、免疫治療等其他治療方法可對NMSC患者的病情進行控制，但存在一定的復發情況，不利于患者的預后[4]。光動力療法是一種新興的腫瘤治療方法，能夠在不損害周圍正常組織的前提下選擇性地殺傷腫瘤細胞，保護治療區域美觀性，可作為一種獨立或協同放化療的治療手段應用于皮膚癌的臨床治療[5]。冷凍治療是利用低溫使病變組織變性壞死的治療方法，對皮膚癌有一定的改善作用[6]。然而，目前，關于光動力聯合冷凍治療NMSC的研究甚少。本研究就光動力聯合冷凍治療對NMSC患者的臨床療效進行了探討，以期尋找有效的治療方法應用于不適宜進行手術治療的NMSC患者，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2013年10月至2016年10月鶴壁煤業（集團）有限責任公司總醫院收治的96例NMSC患者。納入標準：①經病理學活檢確診為NMSC，皮損部位為顏面部；②入院前未接受過任何抗NMSC治療；③不適合手術或不愿接受手術；④入院資料詳細；⑤依從性好，能配合完成本研究。排除標準：①合并光敏性疾病、自身免疫系統疾病、其他惡性腫瘤、代謝性疾病、精神系統疾病、心腦血管疾病、血液系統疾病；②合并心、肝、腎、肺重要臟器功能障礙；③對卟啉過敏；④近期服用過免疫抑制藥物；⑤轉移性腫瘤。采用隨機數字表法將96例NMSC患者分為研究組（n=50）和對照組（n=46）。研究組中，男30例，女20例；年齡為25～80歲，平均年齡為（61.17±5.49）歲；病程為8個月～5年，平均病程為（1.49±0.35）年；皮損面積為0.7～5.2 cm2，平均皮損面積為（3.28±0.65）cm2；病理類型：基底細胞癌37例，鱗狀細胞癌13例。對照組中，男27例，女19例；年齡為25～78歲，平均年齡為（62.36±5.11）歲；病程為5個月～5年，平均病程為（1.56±0.47）年；皮損面積為0.8～5.1 cm2，平均皮損面積為（3.32±0.59）cm2；病理類型：基底細胞癌34例，鱗狀細胞癌12例。兩組患者的性別、年齡、病程、皮損面積、病理類型比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

研究組采用5-氨基酮戊酸光動力療法（5-aminolevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）聯合冷凍治療：病變處給予95%乙醇消毒，去除表面滲液、結痂及壞死組織，用液氮棉簽法反復凍融病變處，直至病變邊緣出現0.2 cm微紅，冷凍結束后立即行ALA-PDT治療，具體方法：將ALA配制成20%溶液，涂于病變及其周圍1 cm范圍內，外覆塑料薄膜避光封包3 h，采用購自武漢亞格光電技術有限公司的LED-IB型光動力激光治療儀垂直照射病變處，照射時間為0.5 h，光源與病變的距離≤8.0 cm，功率為60～100 mW/cm2。 對照組采用ALA-PDT治療，方法同研究組。兩組患者均2周治療1次，連續治療12周。

1.3 觀察指標

①疼痛程度：治療結束后，采用視覺模擬評分量表（visual analogue scale，VAS）[7]評價患者疼痛程度，評分越高提示疼痛程度越嚴重。②外觀滿意度：治療結束后，由患者評價對病變部位外觀的滿意度，分為不滿意、一般、滿意3個標準，根據患者的評價最終計算滿意度。③臨床療效：治療結束1個月后，評價兩組患者的臨床療效，將臨床療效分為顯效（皮損面積縮小≥50%）、有效（皮損面積縮小＜50%）、無效（皮損面積無明顯縮小或增大）3個等級，總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%[8]。④不良反應：記錄患者治療期間的不良反應發生情況，包括局部糜爛、輕度水腫、色素沉著、瘙癢、水皰。

1.4 隨訪

治療結束后，采用門診復查與電話隨訪相結合的形式對全部患者進行隨訪，前半年每個月復查1次，隨后半年每3個月復查1次，1年后每6個月復查1次，共隨訪36個月。記錄患者的無進展生存時間和無進展生存率。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，非正態分布的計量資料以中位數（四分位數）[M（P25，P-75）]表示；正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者VAS評分和外觀滿意度的比較

研究組患者的VAS評分為（46.26±11.88）分，對照組患者的VAS評分為（44.12±10.86）分，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。研究組患者的外觀滿意度為80.00%（40/50），高于對照組的60.87%（28/46），差異有統計學意義（χ2=4.244，P＜0.05）。

2.2 兩組患者臨床療效的比較

研究組患者的治療總有效率為74.00%（37/50），高于對照組的54.35%（25/46），差異有統計學意義（χ2=4.045，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[ n（%）]

2.3 兩組患者不良反應發生情況的比較

研究組患者的不良反應總發生率為18.00%（9/50），略高于對照組的13.04%（6/46），但差異無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

2.4 兩組患者平均無進展生存時間和 3年無進展生存率的比較

隨訪3年期間無失訪病例。截至隨訪結束，研究組患者的3年無進展生存時間為32（28，34）個月，對照組患者的3年無進展生存時間為34（29，35）個月。研究組患者的3年無進展生存率為94.00%，對照組患者的3年無進展生存率為91.30%。兩組的3年無進展生存時間和3年無進展生存率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者的平均無進展生存時間分別為35.61（95%CI：35.20～36.02）個月和 35.80（95%CI：35.52～36.08）個月。（圖1）

圖1 研究組（n=50）和對照組（n=46）非黑色素瘤性皮膚癌患者的 3年無進展生存曲線

3 討論

皮膚癌是發病率較高的惡性腫瘤，腫瘤細胞來源于表皮、皮膚軟組織、皮膚淋巴網狀組織、黑素細胞、皮膚附屬器、周圍神經、造血組織等[7]。皮膚癌分為黑色素瘤性皮膚癌（melanoma skin cancer，MSC）和NMSC，以NMSC最常見，約占皮膚癌的90%。基底細胞癌和鱗狀細胞癌為NMSC的常見病理類型，其中，基底細胞癌發生于表皮基底細胞，具有生長緩慢、惡性程度低、不易擴散的特點，是發病率最高的NMSC病理類型，約占NMSC的75%；鱗狀細胞癌發生于表皮角質細胞，具有增殖迅速、惡性程度高、轉移能力強的特點[8-9]。

目前，手術是治療NMSC的主要方法，能夠緩解臨床癥狀，縮小原發病灶，延長患者生存時間，降低復發率，獲得較高的腫瘤控制率，但因腫瘤大小、腫瘤位置、合并嚴重內科疾病、考慮美容效果等因素，部分患者不適宜或不選擇行手術治療。放射性治療、化學藥物治療、免疫治療等其他治療方法能夠控制患者的病情，但效果存在一定局限性，如復發率高、不良反應多等，不利于患者預后。光動力療法是一種非創傷性的新興腫瘤治療方法，能夠在不損傷周圍正常組織的前提下選擇性地殺傷腫瘤細胞，保護治療區域的美觀性，且與放射性治療、化學藥物治療無相互干擾性，可作為一種獨立或協同的NMSC治療手段應用于臨床[10]。光動力療法的治療原理是腫瘤細胞與5-氨基酮戊酸、甲基化衍生物等光敏劑特異性結合后，在特定波長激光的照射下直接產生具有細胞毒性作用的活性氧物質，間接產生細胞因子、趨化因子等刺激機體自身發生免疫反應，破壞腫瘤細胞生物膜和腫瘤組織微血管，誘導腫瘤細胞壞死，從而發揮抗腫瘤作用[11]。有研究顯示，光動力療法可通過增強機體局部炎癥反應，加快白細胞靶向聚集從而殺傷NMSC細胞[12]。冷凍治療是利用低溫使病變部位的毛細血管收縮、組織細胞變性壞死的治療方法，冷凍劑包括液氮、干冰等，臨床以液氮最為常用[13]。有研究顯示，冷凍治療對皮膚癌有一定的改善作用[14]。本研究顯示，研究組的VAS評分略高于對照組，但差異無統計學意義，其原因可能是光動力聯合冷凍治療NMSC患者在疼痛程度上的累積效應。本研究結果顯示，研究組的外觀滿意度和治療總有效率均高于對照組，提示光動力聯合冷凍治療NMSC的臨床療效較好，有利于皮損外觀的恢復，患者滿意度較高[15]。原因可能是冷凍后出現的特異性T細胞免疫使機體抗腫瘤的細胞免疫能力增強，殘存于血液中的腫瘤細胞徹底消除，而該免疫過程中產生的免疫因子又能促進組織缺損創面修復和愈合，從而達到徹底治愈的目的。本研究顯示，兩組患者的不良反應總發生率差異不大，提示光動力聯合冷凍治療NMSC不會增加不良反應，安全性較好。本研究還顯示，兩組患者的3年無進展生存時間、3年無進展生存率比較，差異均無統計學意義，提示光動力聯合冷凍治療NMSC的遠期療效仍需進一步探討。

綜上所述，光動力聯合冷凍治療NMSC的臨床療效較好，有利于皮損外觀的恢復，患者滿意度高，不良反應輕，可為不適宜接受手術治療的NMSC患者提供新的治療思路。但本研究局限于樣本量小，隨訪時間短，有待進一步研究。