長春新堿+依托泊苷+卡鉑靜脈化療方案在視網膜母細胞瘤中的應用分析

許思思，朱冬梅

鄭州大學附屬鄭州中心醫院眼科，鄭州450000

視網膜母細胞瘤（retinoblastoma，RB）是一種 原發性眼內惡性腫瘤，發病率約為1/20 000，以白瞳癥、斜視、眼球移位為主要臨床特征，嚴重影響患兒視力甚至危及生命[1-2]。目前，全身化療外聯合局部化療、激光、冷凍、鞏膜敷貼放療、光動力療法等是RB初始治療的重要手段[3-4]。治療目標也已從單純挽救患兒生命轉向保存眼球和最大限度地恢復視力。眼動脈灌注化療（intra-arterial chemotherapy，IAC）直接將化療藥物灌注到眼動脈，提高腫瘤局部血藥濃度，可有效地控制腫瘤，明顯提高保眼率，降低全身化療帶來的不良反應，成為保眼的一線治療方法之一[5]。長春新堿+依托泊苷+卡鉑（VEC方案）化療能夠長期有效地控制腫瘤，但存在潛在的不良反應及多藥耐藥反應[6]。靜脈化療和介入治療各有優缺點，有學者認為，對具有高危因素的RB患兒采用VEC輔助治療，可以降低轉移率[7]。本研究探討VEC聯合IAC治療與單獨IAC治療RB的安全性及有效性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2019年1月鄭州大學附屬鄭州中心醫院收治的RB患兒。納入標準：①經眼底檢查及眼部超聲、計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等影像學檢查符合RB[8]；②接受IAC和（或）VEC治療；③依從性好。排除標準：①合并其他嚴重眼部疾病；②心肝腎等器官重大疾病而影響治療；③合并其他部位腫瘤；④對藥物過敏。依據納入和排除標準，本研究共納入80例RB患兒（每例患兒1只眼），其中男47例，女33例，年齡3個月～7歲，平均年齡為（2.68±1.25）歲；根據國際眼內RB分期：A期4例，B期18例，C期42例，D期13例，E期3例。依據治療方式分為IAC組（n=43）和IAC+VEC組（n=37）。IAC組患兒僅接受IAC治療，術前未進行化療，IAC+VEC組患兒IAC術前進行6周的VEC治療。IAC組中男25例，女18例；年齡4個月～7歲，平均年齡為（2.64±1.18）歲；RB分期：A期2例，B期12例，C期21例，D期7例，E期1例。IAC+VEC組男22例，女15例；年齡3個月～7歲，平均年齡為（2.72±1.29）歲；RB分期：A期2例，B期6例，C期21例，D期6例，E期2例。兩組患兒性別、年齡和RB分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

IAC組患兒僅接受IAC治療[8]：完善術前檢查，患兒平臥位，全身麻醉后固定體位。消毒后股動脈穿刺插管，植入4F血管鞘并依據患兒體重注射肝素，于患側頸內動脈內插入4F超滑導管，增強器轉至90°。取標準側位像，采用碘克沙醇在頸內動脈造影。眼部動脈顯影后選擇性插管，確認微導管在眼部動脈內且脈絡膜顯影清晰后，鎖定微導管位置，行眼動脈灌注化療。第1、3次給藥：注流美法侖+20 mg卡鉑；第2、4次給藥：注流美法侖+1.0 mg拓撲替康，其中美法侖的劑量不超過0.5 mg/kg，同時根據前一次IAC后患兒反應及腫塊變化適當調節美法侖的劑量。VEC+IAC組患兒在IAC術前進行VEC治療[9]：第1天，長春新堿1.5 mg/m2，靜脈推注，卡鉑560 mg/m2，靜脈滴注；第1、2天，依托泊苷150 mg/m2，靜脈滴注。每周化療1次，化療6周后進行IAC治療。兩組患兒每次化療前經眼底檢查發現腫塊增大、無法觀察到視乳頭、玻璃體或視網膜下種植增多、球后視神經增粗等，應及時終止治療，采取其他治療方式防止腫瘤進展。

1.3 觀察指標

①治療前后，兩組患兒均接受眼部B超檢查，檢測患兒腫塊最大徑和腫塊厚度，記錄治療期間并發癥和藥物不良反應。②治療前后，抽取兩組患兒空腹外周靜脈血2～3 ml，靜置20 min，3000 r/min離心15 min，取上層血清，采用酶聯免疫吸附測定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患兒survivin、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對所有數據進行統計分析，正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腫塊最大徑和腫塊厚度比較

治療前，兩組患兒的腫塊厚度和腫塊最大徑比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒腫塊厚度和腫塊最大徑均小于本組治療前，且VEC+IAC組患兒腫塊厚度和腫塊最大徑均小于IAC組患兒，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患兒腫塊最大徑和腫塊厚度比較（mm，±s）

表1 治療前后兩組患兒腫塊最大徑和腫塊厚度比較（mm，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與VEC+IAC組治療后比較，P＜0.05

指標 時間IAC組（n=43）VEC+IAC組（n=37）腫塊厚度 治療前8.74±1.288.92±1.75治療后5.38±0.97a b3.64±0.73a腫塊最大徑 治療前11.23±2.2610.75±2.57治療后5.67±1.63a b4.34±1.15a

2.2 血液相關指標比較

治療前，兩組患兒血清VEGE、survivin、MMP9水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒血清VEGE、survivin、MMP9水平均低于本組治療前，且VEC+IAC組患兒血清VEGE、survivin、MMP9水平均低于IAC組患兒，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患兒血液相關指標的比較（±s）

表2 治療前后兩組患兒血液相關指標的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與VEC+IAC組治療后比較，P＜0.05

指標 時間IAC組（n=43）VEC+IAC組（n=37）VEGE（pg/ml） 治療前347.36±57.25350.12±58.27治療后231.35±43.73a b208.64±40.75a survivin（ng/L） 治療前30.32±3.2829.71±3.45治療后17.26±2.34a b13.48±2.27a MMP9（μg/ml） 治療前190.57±26.84192.36±29.61治療后73.39±11.42a b52.26±10.93a

2.3 并發癥和不良反應發生情況的比較

兩組眼瞼腫脹、眼瞼下垂患兒均經適當處理后恢復。IAC組患兒眼球內陷和白內障發生率均高于VEC+IAC組患兒，差異均有統計學意義（P＜0.05）。IAC組患兒不良反應總發生率為32.56%（14/43），與VEC+IAC組患兒的51.35%（19/37）比較，差異無統計學意義（χ2=2.898，P=0.089）。（表3）

表3 兩組患兒并發癥和不良反應發生率的比較

3 討論

RB是來源于視網膜胚基的兒童最常見的眼內惡性腫瘤，部分患兒于3歲前發病，惡性程度高、生長迅速、易發生顱內和遠處轉移[10-11]。隨醫療技術的迅速發展，個體化綜合治療的應用，RB患者的生存率顯著提高[12]。研究顯示，IAC治療RB的總有效率達78.5%，眼腫瘤有不同程度的縮小，直至最后鈣化或形成瘢痕[13]。目前，全身化療聯合局部治療的多學科聯合治療策略已成為治療RB的主流與目標。RB患兒首先介紹全身化療縮小腫瘤體積，使滲出性視網膜脫離被吸收，有利于后續進行范圍更局限及損傷更輕微的局部治療，降低并發癥的發生率。本研究結果顯示，治療后，兩組患兒腫塊厚度和腫塊最大徑均小于本組治療前，且VEC+IAC組患兒腫塊厚度和腫塊最大徑均小于IAC組患兒，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明VEC在抑制腫瘤細胞擴散、控制疾病進展方面具有良好的治療效果。齊冬梅等[14]研究顯示，與單純動脈化療比較，采用VEC化療聯合動脈化療治療RB，可更有效地縮小腫瘤體積。VEC聯合IAC治療方案可縮小腫塊體積，優化IAC治療條件，提高手術安全性，根除殘余腫瘤，殺傷已擴散或轉移的腫瘤細胞，有效的降低眼球摘除術和（或）外放療的使用率。

細胞外基質降解和腫瘤新生血管形成在惡性腫瘤的發生發展、侵襲與轉移中發揮重要作用。MMP9可以降解和重塑細胞外基質的動態平衡，在細胞與基質間的黏附發揮重要的作用，且在人類惡性腫瘤細胞中廣泛表達[15]。MMP9可促進腫瘤細胞突破正常的組織學屏障，有效反映腫瘤的惡變程度，抑制MMP9表達可明顯減少RB細胞遷移及侵襲水平[16]。VEGF可特異性作用于血管內皮細胞表面受體，VEGF表達水平較高可促進腫瘤新生血管生成，增加血管的通透性，為腫瘤創造了濕潤的外部環境，與腫瘤的浸潤及轉移密切相關[17]。卡鉑通過抑制VEGF和NF-κBP65的表達，減少腫塊體積，改善RB患兒的視力[18]。survivin通過多種信號通路調控細胞周期、抑制細胞凋亡，與腫瘤細胞的分化增殖、浸潤轉移密切相關[19]。survivin在RB組織表達水平較高，與腫瘤組織分化程度和臨床分期密切相關。靶向沉默survivin可誘導RB細胞凋亡，抑制細胞侵襲能力、上調caspse 3蛋白的表達，下調血管形成相關基因VEGF、MMP2、MMP9的表達，進而抑制腫瘤新生血管生成[20]。本研究結果顯示，治療前，兩組患兒血清VEGF、MMP9和survivin水平均較高；治療后，兩組患兒血清VEGE、survivin、MMP9水平均低于本組治療前，且VEC+IAC組患兒血清VEGE、survivin、MMP9水平均低于IAC組患兒，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明VEC靜脈化療可抑制腫瘤新生血管生成、細胞侵襲和遠處轉移，達到抑制腫瘤生長的目的。此外，監測VEGE、survivin、MMP9水平對評估RB患兒VEC治療后腫塊縮小程度提供了一定的臨床證據，可早期發現復發及轉移，對提高患兒的生存率至關重要。

本研究結果顯示，IAC組患兒眼球內陷和白內障發生率均高于VEC+IAC組患兒，差異均有統計學意義（P＜0.05），與姜華等[21]研究結果一致，造成這一現象的具體機制尚不清楚，可能與VEC靜脈化療后腫塊不同程度縮小或消失，腫瘤退化，降低了后續治療的難度及損傷范圍有關。本研究結果顯示，VEC靜脈化療并未增加全身化療的不良反應，隨著國內腫瘤化療的藥學監護工作的開展，對RB患兒多次全身化療相關遠期不良反應的關注度也日漸提高，提高了患兒用藥的安全性和有效性[22]。但化療對RB患兒潛在的不良影響，還有待長時間的隨訪。

綜上所述，VEC靜脈化療+IAC治療RB患兒，能更有效縮小腫塊體積，抑制survivin、VEGF、MMP9表達，降低眼球內陷和白內障的發生率，且不增加化療不良反應。但每例RB患兒的情況不同，應根據腫瘤位置、腫塊大小、種植情況、生長類型等臨床特點，選擇合適的治療方案，以達到最佳的治療效果并盡量降低并發癥及不良反應發生。本研究納入的病例數量有限，且沒有進行長期隨訪，研究結果可能具有一定的局限性，故仍需要增大樣本量，長期觀察其療效及不良反應。