微量元素硒聯合甲巰咪唑治療Graves病療效觀察

周斌 劉輝文 封芬

[摘要] 目的 探討微量元素硒聯合甲巰咪唑治療Graves病（GD）的療效。 方法 選擇本院2018年2月～2019年9月期間內分泌科門診治療的121例Graves病患者作為研究對象，隨機分為兩組，對照組58例，觀察組63例，對照組給予甲巰咪唑治療，觀察組給予甲巰咪唑聯合硒酵母治療，療程6個月，比較兩組治療前后的促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb、肝功能、白細胞的變化。 結果 觀察組患者治療后FT3、FT4、TSH恢復正常時間均短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;觀察組患者治療后TRAb、TPOAb、TgAb較對照組明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組治療后肝功能、白細胞無明顯差異（P>0.05）。 結論 微量元素硒聯合甲巰咪唑與單用甲巰咪唑治療Graves病（GD）比較，能更快地恢復甲狀腺功能，有效地降低TRAb、TPOAb、TgAb水平，提高治療效果，縮短治療時間，同時對肝功能、白細胞無明顯影響。

[關鍵詞] Graves病;硒;甲巰咪唑;療效

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）13-0036-03

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of trace element selenium combined with methimazole in the treatment of Graves disease（GD）. Methods A total of 121 patients with Graves disease treated in our endocrinology clinic from February 2018 to September 2019 were selected as the research subjects. They were randomLy divided into two groups， including the control group（n=58） and the observation group（n=63）. The control group was treated with methylsulfinate. The observation group was given methimazole and selenium yeast treatment. The treatment course was 6 months. The changes of thyroid hormone receptor antibody（TRAb）， FT3， FT4， TSH， TPOAb， TgAb， liver function， and leukocytes between the two groups were compared before and after treatment. Results The time of FT3， FT4， and TSH returning to normal in the observation group were shorter than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The TRAb， TPOAb， and TgAb in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment， with statistically significant difference（P<0.05）. There was no significant difference in liver function and leukocytes between the two groups after treatment（P>0.05）. Conclusion Compared with methimazole alone， trace element selenium combined with methimazole can make the thyroid function restore faster in the treatment of Graves disease（GD）， which can effectively reduce the levels of TRAb， TPOAb， and TgAb， improve the treatment effect， and shorten the treatment time. No significant effect on liver function and white blood cells. At the same time， it had no significant effect on liver function and white blood cells.

[Key words] Graves disease; Selenium; Methimazole; Efficacy

Graves病（Graves disease，GD）作為一種常見的器官特異性自身免疫疾病，累及神經、肌肉、心血管、消化等多系統，出現多食、多汗、消瘦、心悸、疲乏、無力等臨床表現。GD起病可不典型，易誤診，而且目前缺乏病因治療，導致病情易反復，部分患者可出現甲亢性心臟病、甲狀腺危象、甲狀腺相關性眼病，嚴重威脅了患者的生命健康。與Graves病發病有關的自身抗體主要是促甲狀腺素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）、過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb），自身免疫導致的炎癥反應主要體現在機體的氧化與抗氧化失衡，活性氧自由基、細胞因子產生增加，參與Graves病的發生發展[1]。人體內含硒最高的是甲狀腺，硒參與甲狀腺激素的生物合成、分泌、代謝過程，硒同時也作為一種抗氧化劑[2]對甲狀腺組織具有免疫保護作用。本文通過觀察甲巰咪唑聯合硒酵母治療Graves病患者，探討微量元素硒對治療效果的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年2月～2019年9月期間內分泌科門診治療的121例Graves病患者作為研究對象。所有患者均知情，自愿接受本次研究，且本研究已經過倫理委員會的批準。所有患者符合Graves病診斷標準[3]，且符合如下納入標準：①新發甲亢患者，有高代謝癥狀;②伴或不伴突眼;③TSH（Thyroid stimulating hormone，TSH）降低，FT3（Free T3，FT3）、FT4（Free T4，FT4）增高，TRAb、TPOAb、TGAb明顯升高;④甲狀腺B超：甲狀腺彌漫性腫大，血流豐富。甲狀腺攝碘率：攝碘率增加，高峰前移。排除標準：①甲狀腺高功能腺瘤;②毒性結節性甲狀腺腫;③一過性甲亢如：亞急性甲狀腺炎、橋本病、無痛性甲狀腺炎等;④甲狀腺惡性腫瘤病史;⑤甲亢已行甲狀腺手術或131I治療者;⑥有近期妊娠要求的育齡期婦女，哺乳期女性;⑦白細胞減少，肝功能損害，不適合甲狀腺藥物治療者;⑧伴有其他自身免疫性疾病的甲亢患者。隨機分為兩組，對照組58例，男18例，女40例，年齡16～58歲，平均（36.2±5.9）歲，病程1～11個月，平均（6.2±1.4）個月，TSH（0.1±0.02）mIU/L、FT4（38.6±6.6）pmol/L、FT3（23.6±4.7）pmol/L、TRAb（27.1±5.3）mIU/L、TPOAb（378±71）IU/mL、TgAb（186±42）IU/mL，肝功能、白細胞正常;觀察組63例，男19例，女44例，年齡15～60歲，平均（35.8±6.5）歲，病程1～12個月，平均（6.3±1.5）個月，TSH（0.09±0.01）mIU/L、FT4（39.1±7.1）pmol/L、FT3（22.9±4.1）pmol/L、TRAb（26.9±4.8）mIU/L、TPOAb（386±69）IU/mL、TGAb（179±39）IU/mL，肝功能、白細胞正常。兩組患者年齡、性別、病程、TSH、FT4、FT3、TRAb、TPOAb、TGAb、肝功能、白細胞等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者給予甲巰咪唑起始治療，甲巰咪唑片（德國默克公司，國藥準字H20120405），每天口服20 mg，每天1次。觀察組患者在對照組給予甲巰咪唑聯合硒酵母片起始治療，甲巰咪唑藥物來源、劑量、給藥方法同對照組，硒酵母片（牡丹江靈泰藥業股份有限公司，國藥準字H10940161），每次100 μg，口服，每天2次[4]。根據GD患者甲狀腺功能的改善情況來調整甲巰咪唑劑量。兩組患者均連續治療6個月。

1.3 觀察指標

所有患者分別于治療前及治療6個月后采血，測定甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）、甲狀腺相關抗體（TRAb、TPOAb、TGAb）、肝功能、白細胞計數。使用全自動免疫化學發光法[5]（雅培i2000SR型）檢測患者的TRAb、TPOAb、TGAb和甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）。肝功能谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）采用自動生化儀測定，血白細胞系采用自動血象分析儀測定。TRAb正常值參考范圍為0～1.75 mIU/L;FT3正常值參考范圍為3.0～6.0 pmol/L;FT4正常值參考范圍為7.9～17.4 pmol/L[6]。

1.4 統計學處理

采用SPSS22.0軟件對數據進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（x±s）來表示，組間比較應用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療后甲狀腺功能FT3、FT4、TSH恢復正常時間比較

觀察組患者治療后FT3、FT4、TSH恢復正常時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。提示甲巰咪唑聯合硒酵母片治療GD能更快的恢復甲狀腺功能。

2.2 兩組患者治療后甲狀腺相關抗體水平比較

觀察組患者治療后甲狀腺相關抗體（TRAb、TPOAb、TGAb）與對照組治療后比較有明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。提示甲巰咪唑聯合硒酵母片治療GD能更有效的降低抗體水平。

2.3 兩組患者治療后肝功能、白細胞計數比較

兩組治療后肝功能谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）和白細胞（WBC）比較無明顯差異（P>0.05）。見表3。提示甲巰咪唑聯合硒酵母片治療對肝功能、白細胞無明顯影響。

3 討論

治療Graves病（GD）的方法主要包括手術治療、131I治療、抗甲狀腺藥物治療，抗甲狀腺藥物治療是首選的起始治療方法之一，甲巰咪唑是目前廣泛應用治療GD的藥物。甲巰咪唑治療的療程一般12～18個月，治療后患者的甲狀腺TSH、FT3、FT4多數可恢復正常，病情緩解，但緩解期的長短不定，且容易出現復發，復發率高達50%。GD患者病情反復跟TRAb等自身抗體導致的氧化應激參與Graves病的發生發展[1]。盧澤芬等[7]研究發現血清中FT3、FT4水平與TPOAb、TRAb呈正相關，血清自身抗體水平越高初發GD患者甲亢越嚴重。硒是人體必需的微量元素，參與機體多種重要的生理生化與代謝過程，具有抗氧化、抗炎、免疫調節作用。正常人體內，甲狀腺是硒含量最高的組織。Kucharzewski M等[8]研究發現，甲狀腺發生的疾病患者血液中硒較健康人低，其中硒含量最低是GD患者，補硒可促進GD患者甲功和TRAb的恢復。Khong JJ等[9]發現伴有中重度眼病的GD患者硒水平較單純GD患者更低，并且隨Graves眼病的嚴重程度而進一步下降，因而2016年歐洲甲狀腺協會的EUGOGO指南[10]推薦補硒治療Graves眼病。這些研究提示微量元素硒可能參與了GD和GD并發癥的發生發展。

硒酵母片是臨床常用的補硒藥物，是純天然的生物態制劑，有較高的安全性，沒有明顯的不良反應，能滿足人體對硒的需求。本研究通過觀察甲巰咪唑聯合硒酵母治療Graves病患者，觀察組GD患者治療后FT3、FT4、TSH恢復正常時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），提示甲巰咪唑聯合硒酵母片治療GD能更快的恢復甲狀腺功能。Calissendorff J等[11]對初診GD患者RCT研究，發現補硒組患者血清TSH、FT4水平較對照組顯著降低，也有研究[12]提示甲巰咪唑聯合硒等抗氧化劑治療，GD患者甲狀腺功能恢復正常所用的時間較對照組縮短。本研究的結果與之相符，同時觀察組患者治療后甲狀腺相關抗體（TRAb、TPOAb、TGAb）與對照組治療后比較有明顯下降，差異有統計學意義（P<0.05），提示甲巰咪唑聯合硒酵母片治療GD能有效的降低抗體水平。Wang L等[13]對GD患者進行補硒研究發現，治療2個月后補硒組TRAb水平降低更明顯，Wichman J等[14]對16篇有關補硒對自身免疫性甲狀腺炎患者血清中TPOAb、TgAb影響的研究進行Meta分析，發現補硒治療3個月后，血清中TPOAb、TgAb均明顯下降，支持本研究結果。張巖松等[15]Meta分析發現應用抗甲狀腺藥物聯合硒補充治療可以降低TPOAb、TGAb、TRAb抗體水平，并且免疫球蛋白IgA、IgG水平也明顯降低，可減輕免疫炎癥反應。Inoue Y等[16]研究提示硒可以清除體內氧自由基、抑制過氧化脂質的產生，發揮抗氧化、排除體內毒素、增強機體免疫的作用。因此我們認為甲巰咪唑聯合硒酵母治療Graves病患者，FT3、FT4、TSH恢復正常時間更快，主要是與硒酵母片可有效地降低TRAb、TPOAb、TGAb抗體水平和清除體內氧自由基、抗氧化應激有關。本研究還進一步觀察甲巰咪唑聯合硒酵母治療Graves病患者肝功能、白細胞計數，發現兩組沒有明顯差異，提示甲巰咪唑聯合硒酵母治療Graves病不增加藥物治療的副作用，安全性良好。

綜上所述，微量元素硒聯合甲巰咪唑治療GD患者，能更快的恢復甲狀腺功能，更有效的降低TRAb、TPOAb、TGAb抗體水平，有利于提高治療的緩解率，縮短治療時間，增加藥物治療的副作用，值得進一步研究，值得在更大樣本的GD患者治療中觀察。

[參考文獻]

[1] Detorakis ET，Haniotis V，Mavrikakis I，et al.Idiopathic sclerosing orbital inflammation and active Graves' or bitopathy[J].Ophthalmic Plastic & Reconstructive Surgery，2014，30（1）：77-79.

[2] 施秉銀.硒對甲狀腺影響的探索與發現[J].中華內分泌代謝雜志，2016，32（1）：4-5.

[3] 葛均波，俆永健，王辰.內科學[M].北京：人民衛生出版社，2018：680-688.

[4] 李麗，王鵬遠，池蓮祥，等.微量元素硒對彌漫性毒性甲狀腺腫治療效果的影響[J].蚌埠醫學院學報，2016，41（11）：1477-1479.

[5] 肖新懷，陳澍，蘇麗芳，等.硒輔助治療Graves病伴輕度突眼的臨床療效[J].中國現代醫學雜志，2017，27（11）：91-94.

[6] 何瑤，陳赟，馬維青，等.硒對甲巰咪唑治療Graves病合并甲狀腺功能亢進短期控制的影響[J].臨床與病理雜志，2017，32（12）：2576-2582.

[7] 盧澤芬，于佳，任麗萍，等.甲狀腺自身抗體對初發GD患者甲狀腺功能的影響的研究[J].解放軍預防醫學雜志，2016，34（4）：9-10.

[8] Kucharzewski M，Braziewicz J，Majewska U，et al.Concentration of selenium in the whole blood and the thyroid tissue of patients with various thyroid diseases[J].Biol Trace Elem Res，2002，88：25-30.

[9] Khong JJ，Goldstein RF，Sanders KM，et al.Serum selenium status in Graves' disease with and without orbitopathy：A case-control study[J].Clin Endocrinol（Oxf），2014，80：905-910.

[10] ETA. The 2016 European thyroid association/European group on Graves' orbitopathy guidelines for the management of Graves' orbitopathy[J]. Eur Thyroid J，2016，5（1）：9-26.

[11] Calissendorff J，Mikulski E，Larsen EH，et al.A prospective investigation of Graves' disease and selenium：Thyroid hormones，auto-antibodies and self-rated symptoms[J].Eur Thyroid J，2015，4：93-98.

[12] Vrca VB，Skreb F，Cepelak I，et al.Supplementation withantioxidants in the treatment of Graves' disease;the effect onglutathione peroxidase activity and concentration of selenium[J].Clin Chim Acta，2004，341：55-63.

[13] Wang L，Wang B，Chen SR，et al.Effect of selenium supplementation on recurrent hyperthyroidism caused by Graves' disease：A prospective pilot study[J].Horm Metab Res，2016，48：559-564.

[14] Wichman J，Winther KH，Bonnema SJ，et al.Selenium supplementation significantly reduces thyroid autoantibody levels in patients with chronic autoimmune thyroiditis：A systematic review and meta-analysis[J].Thyroid，2016.26（12）：256-267.

[15] 張巖松，王可可，趙春陽，等.硒補充治療Graves病臨床療效的Meta-分析[J].藥物評價研究，2019，42（3）：545-552.

[16] Inoue Y，Watanabe M，Inoue N，et al.Associations of single nucleotide polymorphisms in precursor-micro RNA（miR）-125a and theexpression of mature miR-125a with the development and prognosis of autoimmune thyroiddiseases[J].Clin Exp Immunol，2014，178（2）：229-235.

（收稿日期：2020-01-08）