急性缺血性腦血管病患者應用他汀藥物降脂強度疾病風險與療效觀察研究

范玉蘭　王勇

【摘要】 目的 分析在基因多態性檢測指導下不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者的降脂療效及安全性。方法 200例急性腦梗死患者， 隨機分為a組（67例）、 b組（67例）和c組（66例）， 分別給予阿托伐他汀40、20、10 mg治療。觀察三組治療1、3、5個月時的肝功能轉氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）達標情況。結果 a組治療3個月時， 發現1例肌酸激酶伴有轉氨酶升高， 其他均正常。治療1個月時， a組LDL-C達標率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統計學意義（χ2=18.383、60.375， P<0.05）;b組LDL-C達標率高于c組， 差異有統計學意義（χ2=16.025， P<0.05）。三組LDL-C達標率：c組0.05）;c組LDL-C達標率60.6%均低于a組與b組， 差異有統計學意義（χ2=29.520、18.964， P<0.05）。三組LDL-C達標率：c組0.05）。結論 在基因多態性檢測指導下， 腦梗死急性期大劑量強化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個月后調整為20 mg/d， 監測下堅持服用， 既有效又安全、經濟。

【關鍵詞】 急性腦梗死;SLCOIBI基因;載脂蛋白E基因;阿托伐他汀鈣

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.18.001

Lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin for acute cerebral infarction guided by genetic polymorphism detection ? FAN Yu-lan， WANG Yong. Department of Neurology， Jilin Peoples Hospital， Jilin 132001， China

【Abstract】 Objective ? To analyze the lipid-lowering efficacy and safety of different doses of atorvastatin for acute cerebral infarction guided by genetic polymorphism detection. Methods ? A total of 200 acute cerebral infarction patients were randomly divided into group a （67 cases）， group b （67 cases） and group c （66 cases）， and were treated with atorvastatin 40， 20， and 10 mg， respectively. The liver function transaminase， creatine kinase， creatine kinase isoenzyme levels and low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） standard-reaching status were observed after 1， 3， and 5 months of treatment among three groups. Results ? In group a， 1 case of creatine kinase and aminotransferase elevation was found after 3 months of treatment， and the others were normal. After 1 month

of treatment， the standard-reaching rate of LDL-C 89.6% of group a was higher than that of group b 56.7% and group c 22.7%， and the difference was statistically significant （χ2=18.383， 60.375， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of group b was higher than that of group c， and the difference was statistically significant （χ2=16.025， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of three groups were group c < group b < group a. After 3 months of treatment， the standard-reaching rate of LDL-C 98.5% of group a had no statistically significant difference compared with that of group b 92.5% （χ2=2.792， P>0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C 60.6% of group c was lower than that of group a and group b， and the difference was statistically significant （χ2=29.520， 18.964， P<0.05）. The standard-reaching rate of LDL-C of three groups were group c < group b< ?group a. After 5 months of treatment， all three groups reached the standard， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion ? Under the guidance of genetic polymorphism detection， the recommended dose of high-dose intensive lipid-lowering therapy in the acute phase of cerebral infarction is 40 mg / d， then adjust to 20 mg / d after 1 month. It is effective， safe， and consistent administration under monitoring is effective， safe and economical.

【Key words】 Acute cerebral infarction; SLCOIBI gene; Apolipoprotein E gene; Atorvastatin calcium

腦梗死占全部腦卒中的70%～80%， 動脈粥樣硬化是其主要的病理基礎， 而LDL-C在動脈粥樣硬化的發生、發展過程中起到了重要作用。他汀類藥物具有改善血脂、減少炎癥反應、減輕氧化應激的作用， 能夠達到抗動脈硬化的作用， 是降脂治療的基石， 對于非心源性缺血性卒中合并高膽固醇血癥患者， 需早期啟動高強度他汀治療并要長期堅持[1-3]。國內他汀類藥物應用沒有具體推薦用量。本文應用SLCOIBI基因、載脂蛋白E基因（ApoE）多態性檢測， 觀察不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者降脂強度、疾病風險， 在他汀藥物安全有效劑量的使用方式方面取得了較好的效果。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 ?選取2017年7月～2019年6月收治的200例急性腦梗死患者為研究對象， 其中男111例， 女89例;年齡45～80歲， 平均年齡（65.5±6.9）歲。所有患者隨機分為a組（67例）、b組（67例）和c組（66例）。

1. 2 納入及排除標準

1. 2. 1 納入標準 ①首發急性缺血性腦血管病， 經頭顱CT、頭顱磁共振成像（MRI）、頭顱彌散加權成像（DWI）、磁共振血管造影（MRA）檢查， 符合急性腦梗死診斷標準[4];②治療前常規化驗血常規、肝功能、腎功能、血脂[血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C]、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶， 除血脂外均正常;③LDL-C增高， 甘油三酯增高或正常;④治療前化驗SLCOIBI基因、ApoE基因。SLCOIBI基因野生型（Ⅰa/Ⅰa， Ⅰa/Ⅰb， Ⅰb/Ⅰb）， 又符合ApoE（E3/E3）基因型患者入組。

1. 2. 2 排除標準 ①既往血脂增高服用降脂藥物的患者;②化驗肝功能、腎功能異常;③堅持服用降脂治療及監測化驗脫落的患者;④除上述類型外其他基因類型患者;⑤他汀類藥物過敏者。

1. 3 方法

1. 3. 1 血液標本采集 ①治療前采取晨起空腹血液， 用抗凝生化試管收集血液標本， 應用美國貝克曼庫爾特公司實驗室檢查全自動流水線， 化驗血常規、肝功能、腎功能、血脂、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶， 應用安捷倫3005XP熒光定量聚合酶鏈式反應（PCR）儀測定SLCOIBI基因、ApoE基因。②治療后1、3、5個月分別復查血脂、肝功能轉氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶。

1. 3. 2 降脂藥物治療 三組患者分別口服不同劑量的阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司）治療。a組40 mg，?q.n.;b組給予20 mg， q.n.;c組給予10 mg， q.n.。三組其他治療均相同， 均給予抗血小板聚集、改善循環、營養神經、控制血壓、血糖及對癥支持治療。停藥標準：①谷丙轉氨酶（ALT）及谷草轉氨酶（AST）高于正常值;②出現嚴重的腎功能損害者;③肌肉疼痛或肌酸激酶高于正常值者。

1. 4 觀察指標及判定標準 觀察三組治療1、3、5個月時的肝功能轉氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平， LDL-C達標情況。血脂達標標準：根據目前國內外指南， 建議將LDL-C閾值定為1.8 mmol/L， 或者至少降到基線水平的1/2， 即50/18原則[5， 6]。本文LDL-C閾值定為1.8～2.0 mmol/L。

1. 5 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 三組治療1、3、5個月時的肝功轉氨酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶水平情況 a組治療3個月時， 發現1例肌酸激酶伴有轉氨酶升高， 其他均正常。

2. 2 三組治療1、3、5個月時LDL-C達標情況 治療1個月時， a組LDL-C達標率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統計學意義（χ2=18.383、60.375，

P<0.05）;b組LDL-C達標率高于c組， 差異有統計學意義（χ2=16.025， P<0.05）。三組LDL-C達標率：c組0.05）;c組LDL-C達標率60.6%均低于a組與b組， 差異有統計學意義（χ2=29.520、18.964， P<0.05）。三組LDL-C達標率：c組0.05）。見表1。

3 討論

3. 1 基因分型及各類型特點 SLCOIBI基因有野生型、雜合突變型、純合突變型。野生型是正常基因類型， 占73%， 是正常疾病風險人群， 而雜合型、純合突變型有基因突變， 分別占24.9%、2.1%， 分別是中、重度疾病風險人群;ApoE基因有E2、E3、E4三種類型。E3型是正常疾病風險人群， 占64%（E3/E3占62%， E2/E4占2%）， 而他汀藥物降脂治療療效較差、疾病風險高的E4型和他汀藥物降脂治療療效較好、疾病風險低的E2型分別占25%、11%。本文選擇正常疾病風險的野生型SLCOIBI基因、同時具有正常疾病風險的ApoE（E3/E3）基因型為研究對象， 人群中基因覆蓋率高， 指導藥物應用更具有普遍性。

3. 2 降脂藥物的不良反應 ①與疾病相關的不良反應。應用他汀類藥物非特異性疾病癥狀相對常見， 大多表現為疼痛、僵硬、痙攣、虛弱或血清肌酸激酶水平升高， 其病理生理機制目前尚未完全明確， 可能與線粒體功能異常、心肌細胞膜膽固醇含量降低等有關。②肝酶濃度升高。他汀類藥物可增加10%無肝病患者的肝酶濃度， 1%的患者可超過正常上限的3倍， 其機制可能與其線粒體的輔酶Q10水平降低， DNA氧化損傷增加和三磷酸腺苷（ATP）的合成減少有關， 也可能是他汀類藥物改變了膽汁的分泌速率， 改變膽囊中膽汁的恢復， 介導了肝損害。SLCOIBI和ApoE基因多態性檢測， 可以有效預估他汀藥物疾病發生情況及降脂治療的效果。ApoE基因檢測， 能夠預估他汀藥物降脂治療反應情況的基因型， E4型降脂治療效果差， 這樣避免了盲目應用他汀類藥物， E2型對大劑量他汀藥物降脂治療療效較好。E3型他汀藥物降脂療效正常， 結合SLCOIBI基因監測， 雜合突變型、純合突變型疾病風險增加， 他汀藥物用量酌情減量。本研究治療1個月時， 三組均無肌酶損害。治療3個月時， a組中1例肌酸激酶升高伴有轉氨酶升高。b組、c組均無肌酶損害。

3. 3 基因檢測下指導降脂治療及劑量選擇 Group

等[7]、Amarenco等[8]、Sever等[9]的研究證明了他汀類藥物對腦梗死患者有益。翁春璐等[10]的研究表明， 急性腦梗死患者早期應用阿托伐他汀鈣可以改善急性腦梗死的預后。對于急性腦梗死患者阿托伐他汀應用， 楊麗琴[11]的研究應用阿托伐他汀20 mg/d與10 mg/d比較， 宗爽[12]研究應用80 mg/d與腦保護劑等比較， 均得出大劑量他汀治療腦梗死預后較好。“他汀藥物6%效應”即任何一種他汀劑量倍增時， LDL-C進一步降低幅度約6%， 本文LDL-D達標率均高于此值可能與做了基因型選擇有關。本文三組給予1次/d阿托伐他汀治療， 劑量分別為a組40 mg、b組20 mg、c組

10 mg。治療1個月時， a組LDL-C達標率89.6%高于b組的56.7%與c組的22.7%， 差異有統計學意義（P<0.05）;b組LDL-C達標率高于c組， 差異有統計學意義（P<0.05）。三組LDL-C達標率：c組0.05）;c組LDL-C達標率60.6%均低于a組與b組， 差異有統計學意義（P<0.05）。三組LDL-C達標率：c組0.05）。急性期1個月內， a組LDL-C達標率高于

b組于c組， 但治療3個月時a組出現肌酶損害， b組、c組沒出現肌酶損害， 此時b組LDL-C達標情況與a組

比較差異無統計學意義（P>0.05）。所以， 腦梗死急性期大劑量強化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個月后調整為20 mg/d。

綜上所述， 在基因多態性檢測指導下， 腦梗死急性期大劑量強化降脂治療的推薦劑量為40 mg/d， 1個月

后調整為20 mg/d， 監測下堅持服用， 既有效又安全、經濟。

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[收稿日期：2020-02-24]