關于急性心肌梗死早期陰離子間隙的研究

趙曉彬，牛書林，袁如玉

（天津醫科大學第二醫院心臟科，天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室，天津心臟病學研究所，天津300211）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）發生后人體內環境會發生急劇的變化，如：腎素-血管緊張素系統的激活，炎性介質增多，組織細胞缺氧，循環灌注減低，代謝產物增多等，這些變化幫助筆者對疾病做出正確的診斷[1]。特別是心肌損傷代謝標志物肌紅蛋白、肌鈣蛋白等的升高，是臨床醫生做出正確診斷的依據，具有很高的特異性[2-3]。一些回顧性的臨床研究發現，AMI 發生后除了這些特異性的標志物以外，許多其他標志物也會變化，并且在一定程度上影響著疾病的進展，如血清白蛋白降低、白細胞升高、總膽紅素升高、血鉀下降等[3]。多年的臨床實踐發現，AMI 早期陰離子間隙（anion gap,AG）升高和二氧化碳結合力(carbon dioxide combining power，CO2CP)降低也與AMI 預后有著密切的關系。目前關于AMI 與AG 關系的臨床研究文獻較少，本研究目的是探索AMI 與初始AG 的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018 年9 月-2019 年9 月就診于本院心臟科的AMI 患者352 例和同期的不穩定型心絞痛(unstable angina,UA)患者268 例，符合AMI 和UA 診斷標準，且資料完整[4-5]。AMI 組納入標準：包括急診經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI），擇期PCI 和未行PCI 的AMI 患者。UA 組納入標準：經冠狀動脈造影發現嚴重冠脈狹窄病變并行PCI 的UA 患者。排除標準：年齡＞80 周歲；住院期間死亡；心源性休克；嚴重心力衰竭需要呼吸機輔助呼吸或住院超過2 周；腎小球濾過率（estimation of glomerular filtration rate，eGFR）小于60 mL/（min·1.73m2）；合并感染等[6-7]。

AMI 組ST 段抬高性心肌梗死250 例（71.0%），非ST 段抬高性心肌梗死102 例（29.0%），行PCI 術260 例（73.8%），行經皮冠狀動脈腔內血管成形術（percutaneous transluminal coronary angioplasty, PTCA）27 例（7.7%），藥物保守治療65 例（18.5%）。

1.2 研究方法 入院時即刻檢測N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、血常規、電解質、AG、CO2CP 及腎功能等，次日空腹測血脂、血糖、肝功能等，入院48 h 內完成床旁心臟超聲心動圖檢測，eGFR 通過CKD-EPI 公式計算，收集患者的年齡、性別、既往病史、吸煙史、家族史等。根據2018 年中國心力衰竭診斷和治療指南[8]，將AMI 組患者按左室射血分數（LVEF）水平分為射血分數減低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF），射血分數中間值的心力衰竭（heart failure with mid-rang ejection fraction，HFmrEF）和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）3 個亞組進行分析，觀察初始AG 水平與AMI 患者院內心力衰竭的關系。

1.3 統計學處理 使用Excel 對資料進行雙人錄入，應用SPSS 19.0 對數據進行統計學分析。計量資料采用(±s 描述，計數資料采用頻數、百分比描述。兩組間比較計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用兩獨立樣本t檢驗。AMI 亞組分析采用單因素方差分析，組間比較采用LSD檢驗或Dunnett’s t檢驗；初始AG 水平與院內心力衰竭程度的相關性采用有序多元Logistic回歸分析，得出趨勢檢驗P值。所有分析均為雙側檢驗，檢驗水準α=0.05，P＜0.05 有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料分析 共620 例患者，AMI 患者占56.8%。AMI 組的男性比例、AG、TBIL 均高于UA組（P＜0.05），總蛋白、白蛋白、CO2CP、鉀、鈉、氯及LVEF 均低于UA 組（P＜0.05），而兩組的年齡和eGFR 均無統計學差異（表1）。

表1 兩組基線資料比較（(±s）Tab 1 Comparison of baseline characteristics between two groups（(±s）

表1 兩組基線資料比較（(±s）Tab 1 Comparison of baseline characteristics between two groups（(±s）

注：TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TBIL：總膽紅素；與UA 組相比，*P＜0.05

組別 n 年齡/歲 男性/例（%） TC/（mmol/L） TG/（mmol/L） LDL-C/（mmol/L） TBIL/（μmol/L） 總蛋白/（g/L） 白蛋白/（g/L）AMI 組 352 62.9±10.2 267（75.9）* 4.5±1.0 1.7±0.9 2.9±0.8 14.9±6.9* 62.5±5.5* 39.1±3.5*UA 組 268 64.8±8.4 147（54.9） 4.6±1.1 1.8±1.2 3.0±1.3 12.9±6.6 66.2±5.5 41.7±3.6組別 n AG/（mmol/L） CO2CP /（mmol/L） 鉀/（mmol/L） 鈉/（mmol/L） 氯/（mmol/L） eGFR/[mL/（min·1.73m2）] LVEF/%AMI 組 352 15.9±3.6* 25.1±3.1* 4.1±0.5* 140.5±3.7* 103.6±3.9* 92.1±14.5 52.9±10.8*UA 組 268 13.7±2.5 27.6±2.7 4.1±0.4 142.0±3.9 104.9±3.0 91.5±11.8 61.1±7.9

2.2 病史資料 兩組中高血壓、糖尿病、高脂血癥、家族史及吸煙史的患者比例均無統計學差異（P＞0.05，表2）。

表2 兩組既往病史、吸煙史及家族史比較[n（%）]Tab 2 Comparison of past medical history, smoking history and family history between two groups[n（%）]

2.3 亞組分析 AMI 患者分為3 個亞組HFrEF 組（n=40，11.36%）、HFmrEF 組（n=66，18.75%）、HFpEF組（n=246，69.89%）。HFrEF 組的年齡、AG 水平、NT-proBNP 和GRACE 評分均明顯高于HFmrEF 組和HFpEF 組（P＜0.05），CO2CP 和eGFR 均明顯低于其余兩組（P＜0.05），而男性比例、總蛋白和白蛋白均無統計學差異（表3）。

表3 AMI 組進行亞組數據特征分析（(±s）Tab 3 Analysis of AMI subgroup data characteristics（(±s）

表3 AMI 組進行亞組數據特征分析（(±s）Tab 3 Analysis of AMI subgroup data characteristics（(±s）

注：與HFmrEF 組、HFpEF 組相比，*P＜0.05；與HFpEF 組相比，#P＜0.05

HFpEF 組（n=246）男性/例（%） 30（75） 54（81.8） 183（74.4）年齡/歲 66.7±9.3* 62.3±10.4 62.5±10.2 NT-proBNP/(pg/mL)變量 HErEF 組（n=40）HFmrEF 組（n=66）9 450.3±10 024.3* 3 279.1±4 255.9# 10 05.5±1 406.4 cTnI/(μg/L) 22.4±19.9* 24.1±18.9# 14.5±16.3 GRACE 評分 128.7±26.5* 105.7±24.4# 101.7±22.3 AG/(mmol/L) 18.3±3.6* 16.6±3.9# 15.4±3.3 CO2CP/(mmol/L) 23.6±2.8* 24.8±4.0# 25.4±3.0總蛋白/(g/L) 62.8±6.0 62.1±5.3 62.5±5.5白蛋白/(g/L) 38.6±4.4 38.9±3.8 39.2±3.3 eGFR/[mL/（min·1.73m2）]79.6±16.4* 94.0±14.3 93.7±13.1

2.4 多元Logistic回歸分析 以AMI 組中心力衰竭分類為因變量，連續型變量AG 為自變量代入Logistic回歸模型中進行分析，不論是單因素模型，還是校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、eGFR、NT-ProBNP、cTnI、TBIL 及發病時長等的多因素模型，結果均顯示，初始AG 水平與AMI 患者院內心力衰竭程度呈正相關（單因素：OR=1.161，P＜0.001，95%CI：1.088~1.237，多因素：OR=1.156，P=0.004，95%CI：1.047~1.275，表4）；CO2CP 與AMI患者院內心力衰竭程度呈負相關（單因素：OR=0.885，P=0.002，95%CI：0.820~0.955，多因素：OR=0.876，P=0.008，95%CI：0.795~0.966，表4）。合并糖尿病、NT-proBNP、cTnI 和TBIL 均可影響AMI 住院期間心力衰竭的程度（P＜0.05），而年齡、性別、高血壓、高脂血癥、eGFR、GRACE 評分、吸煙及發病時長對AMI 住院期間心力衰竭程度均沒有明顯影響（P＞0.05）。

表4 有序多元Logistic 回歸分析Tab 4 Ordered multiple Logistic regression analysis

3 討論

本研究以行PCI 術的UA 患者為對照組，AMI患者為觀察組，兩組均存在嚴重的冠脈血管病變，減少了冠心病危險因素的差異，排除了慢性冠狀動脈血管病變對AG 的影響。兩組入選患者入院時即采血檢測，避免了靜脈輸液對AG 的影響。既往研究發現在AMI 發生后心臟和循環系統的代謝平衡均受到干擾，循環系統代謝失衡比心臟自身恢復更快，這種差異歸因于維持循環系統代謝平衡的其他組織，如腎臟和肝臟[2,9]。然而，這些組織不能直接影響心臟的代謝平衡，而是通過代謝產物和陰陽離子水平的變化起間接作用。表明循環系統和心臟之間的代謝紊亂是密切相關的，測定循環系統的代謝紊亂可能是評估AMI 后心臟功能紊亂的有用工具。因此本研究的初始AG 水平可能是AMI 早期循環代謝紊亂的敏感指標。

AG 可由方程[Na++K+- (Cl-+HCO3-）]計算，常用來估計過量的無機和有機未測陰離子的存在，其正常值為（12±2）mmol/L，臨床檢測有輕度差異，包括測量方法差異和個體差異[10-11]。AG 做為一種簡單且容易獲得的實驗室測量方法，可以檢測微妙的陰陽離子濃度的變化和代謝性酸中毒的程度[12]。并且與pH 不同，與急性呼吸變化無關，是代謝紊亂的敏感指標[11]。它可以通過量化等離子體中離子組成的變化來反應代謝紊亂的程度[13]。

已知AMI 發生時會出現內環境代謝紊亂，包括電解質紊亂、酸堿失衡和組織循環低灌注等[14]。Sahu等[15]評估了部分接受PCI 治療的773 例AMI 患者(包括心源性休克)的初始AG 水平與院內死亡之間的關系，在多變量分析中發現AG 升高性酸中毒是住院期間死亡率的獨立預測因子。雖然本研究在納入AMI 患者時排除了心源性休克、合并感染及嚴重心力衰竭、腎衰等并發癥，但是由于代謝性酸中毒與心力衰竭有著密切的聯系，經常與AG 升高伴隨發生，不能完全排除AMI 患者存在代謝性酸中毒的情況[16-17]。

雖然本研究排除了eGFR＜60 mL/（min·1.73m2）的AMI 患者，但是在AMI 的亞組分析中發現HFrEF 組的eGFR 顯著低于其余兩組，與AG 升高呈負相關，表明AG 可能預示組織循環灌注不足，可以認為是監測組織缺血狀態良好與否的敏感指標。因此，研究認為初始AG 水平可以預測AMI 患者住院期間的心功能進展，進而可以提前干預內環境的代謝紊亂，改善心功能預后。

有序多元Logistic回歸分析發現，初始AG 水平是AMI 患者院內心力衰竭的獨立危險因素，而CO2CP 是心功能預后的保護因素。當AG 與CO2CP 放入同一多因素模型中分析時，AG 與心功能的關系明顯減弱，CO2CP 的保護作用也被中和。Wigger 等[18]研究了血清碳酸氫鹽水平與缺血性心源性休克的短期死亡率的關系，發現血清碳酸氫鹽水平與心源性休克的死亡率顯著相關。不同的是本研究排除了心源性休克的患者，分析了CO2CP 對AMI 住院期間心功能的影響，由于研究對象的死亡風險低，而沒有進行死亡風險的預測。

此外，基線數據分析時，研究還發現AMI 發生時血清總蛋白和白蛋白下降，均有統計學差異。多項研究已經證實，血清白蛋白水平下降是心血管疾病預后變差的因素之一，由于血清白蛋白是有機陰離子的重要組成部分，還在一定程度上影響AG 的水平[19-23]。有序多元Logistic回歸分析中，合并糖尿病是院內心力衰竭的強獨立危險因素，本研究的數據也證實了REACH 研究隨訪4 年的結果，糖尿病增加了冠心病死亡、缺血事件和心力衰竭的風險，并表明初始AG 水平升高與糖尿病是相對獨立的危險因素，彼此對心力衰竭程度的影響沒有交互作用[24]。

研究的局限性：第一，研究數據來自單中心的數據庫，進行的是回顧性研究，樣本量較小。第二，AG 的測定可能存在測量誤差和個體差異，未測量的陽離子的存在將會減低AG 水平。第三，由于目前研究分析AMI 與AG 的文獻較少，為了更多地排除影響AG 水平的混雜因素和減少偏倚，沒有納入心源性休克和住院期間死亡的患者，沒有對住院死亡率進行評估。

綜上所述，初始AG 水平可以作為AMI 的臨床狀態和危重度的評估，也是AMI 患者發生心功能損害的獨立預測因子，對AMI 早期院內心力衰竭的發生有著重要的預測意義。在臨床管理中，初始AG 水平可以通過調節內環境陰陽離子進行干預，可能有助于改善AMI 患者的臨床預后。