結締組織病相關肺動脈高壓合并心包積液患者臨床特點分析

王慧，張娜，劉永玉，吳秀華，趙音，楊振文，曹潔，董麗霞，魏蔚

（1.天津醫科大學總醫院風濕免疫科，天津300052；2.天津醫科大學教務處，天津300070；3.天津醫科大學總醫院心臟科，天津300052；4.天津醫科大學總醫院呼吸科，天津300052）

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是以肺小動脈結構重建，肺血管阻力進行性增高，最終導致患者右心功能衰竭和死亡的一類疾病,結締組織病（connective tissue disease，CTD）是引起疾病相關PAH 的常見原因之一[1]。心包積液既是PAH的常見臨床表現，亦是CTD 較為特異的癥狀之一，前者多認為與右心功能失代償相關，提示患者病情重、預后差，是患者死亡的危險因素之一[2]；后者的發生機制是心包組織的免疫炎癥過程，提示疾病病情活動[3]。國內外研究顯示，心包積液是反映PAH 病情程度及提示預后的危險因素，但心包積液與結締組織病相關肺動脈高壓（connective tissue disease associated pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）的關系目前還不十分明確。本文通過比較CTD-PAH 有心包積液與無心包積液患者的臨床特點，分析心包積液量與右心功能指標及免疫炎癥指標的相關性，探討心包積液對于CTD-PAH 患者的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2008 年6 月-2016 年6 月于天津醫科大學總醫院風濕科及心臟科住院經右心導管檢查診斷為CTD-PAH 的61 例患者，收集患者首次經右心導管確診PAH 時的一般情況和輔助檢查結果，包括性別、年齡、世界衛生組織心功能分級（WHO Fc）、血尿酸、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、血沉（ESR）、C-反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG）、右心導管檢查結果及超聲心動圖結果等。根據超聲心動圖結果將患者分為心包積液組（n=33）及無心包積液組（n=28），比較兩組患者一般情況、實驗室檢查、超聲心動圖及右心導管檢查結果差異。將心包積液量與免疫炎癥指標、WHO Fc、血尿酸、右心導管檢查及超聲心動圖結果進行相關性分析。根據系統性紅斑狼瘡疾病活動度（SLEDAI-2000）將系統性紅斑狼瘡（SLE）患者分為兩組，SLEDAI≤4 分為疾病相對緩解組，SLEDAI＞5 分為疾病活動組，比較兩組SLE 心包積液發生率的差異。

1.2 診斷標準 所有CTD 均符合相應的美國風濕病學院或國際公認的風濕病分類標準，CTD 的診斷和疾病活動度的評價均由有經驗的風濕科醫生確定。SLE 患者均根據SLEDAI-2000 進行疾病活動指數評價。PAH 診斷標準：海平面靜息狀態下，由右心導管測得平均肺動脈壓力（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），肺動脈楔壓（PAWP）≤15mmHg，肺血管阻力（PVR）≥3 Wood units[4]。心包積液量分級標準：超聲心動圖測得心包腔內液性暗區＜10 mm 為少量；液性暗區10～20 mm 為中量；液性暗區＞20 mm為大量[5]。

1.3 統計學處理 采用SPSS21.0 軟件進行分析，對于正態分布及接近正態分布的計量資料采用(±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布的計量資料以中位數(四分位數)，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數資料以例數或（和）百分比表示，計數資料采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。兩變量相關性分析采用Spearman秩相關性分析法，P＜0.05 為統計學有意義。

2 結果

2.1 一般情況 61 例患者女性60 例（98.4%），男性1 例（1.6%），平均年齡（43.4±14.6）歲，基礎疾病分別為SLE 31 例（50.8%），原發性干燥綜合征（pSS）12 例（19.7%），系統性硬化癥（SSc）6 例（9.8%），混合性結締組織病（MCTD）4 例（6.6%），特發性炎性肌病（IIM）4 例（6.6%），未分化結締組織病（UCTD）3 例（4.9%），類風濕關節炎（RA）1 例（1.6%）。心包積液組23 例少量心包積液，8 例中量心包積液，2例大量心包積液。

2.2 心包積液組與無心包積液組的臨床特點比較

2.2.1 一般情況及實驗室檢查 兩組患者年齡、WHO Fc、IgG、CRP、ESR差異無統計學意義（均P＞0.05）。心包積液組較無心包積液組血尿酸、NT-proBNP 更高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 CTD-PAH 患者無心包積液組與有心包積液組臨床指標比較Tab 1 Clinical features of the CTD-PAH patients with or without pericardial effusion

2.2.2 右心導管檢查指標 心包積液組較無心包積液組平均右心房壓（mRAP）、右心室舒張末壓（RVEDP）更高（均P＜0.05）。兩組間mPAP、心臟指數（CI）及PVR 差異無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2.3 超聲心動圖指標 心包積液組較無心包積液組右心房舒張末期橫徑（RAD）、右心室舒張末期橫徑（RVD）增加，收縮期肺動脈壓（sPAP）更高，差異有統計學意義（均P＜0.05），見表1。

2.3 心包積液量與其他臨床指標的相關性 心包積液量與血尿酸、NT-proBNP、mRAP、RVEDP、RAD及RVD 呈正相關（均P＜0.05），見表2。

表2 心包積液量與其他臨床指標的相關性分析Tab 2 The correlation of pericardial effusion volume with other clinical indicators

2.4 SLE-PAH 與心包積液 31 例SLE-PAH 均為女性，平均年齡（38.2±12.4）歲，20 例有心包積液（12例少量心包積液，7 例中量心包積液，1 例大量心包積液）。與無心包積液的患者相比，SLE-PAH 心包積液的患者IgG 降低[（2 508.9±1 204.0）mg/dLvs.（1 801.7±654.1）mg/dL，P=0.06]、CRP 升高[（0.82±0.59）mg/dLvs.（0.84±0.90）mg/dL，P=0.96]、ESR 降低[（35.3±25.2）mm/hvs.（23.1±13.8）mm/h，P=0.20]。根據SLEDAI 評分將30 例SLE 患者分為疾病相對緩解組和疾病活動組（1 例患者部分病例資料缺失，未能評估SLEDAI），兩組間有心包積液者的比例差異無統計學意義（P=0.14），見表3。

表3 SLEDAI 對于SLE 患者心包積液的影響Tab 3 The effect of SLEDAI on pericardial effusion in SLE patients

3 討論

心包積液是PAH 的常見臨床表現之一，肺動脈壓力升高導致右心房室壁張力增高，心臟血流通過靜脈及淋巴管流入右心房的重吸收途徑受阻，從而出現心包積液[6]。文獻報道PAH 心包積液的發生率約為21%～29%，以少量心包積液多見[7-9]。CTDPAH 出現心包積液的概率約為32.5%～46.0%[7,10-11]。本研究心包積液的發生率為54.1%，稍高于文獻報道結果。

臨床研究發現雖然PAH 的病變位于肺血管，但右心功能才是影響患者預后的主要因素[12]。NTproBNP 產生于心室內，在心室容量負荷和(或)壓力負荷增加的情況下合成，在心臟壁受壓時由心肌細胞釋放[4]。血尿酸是嘌呤的代謝產物，提示周圍組織細胞缺氧，血液灌注不足，代謝受損，上述兩個指標是評價PAH 病情程度的重要血清學標志物[13]。本研究發現心包積液組NT-proBNP 和血尿酸水平更高，升高程度與心包積液量呈正相關，提示心包積液與可能與PAH 病情程度相關。右心導管檢查測得的mPAP、mRAP、RVEDP 及CI 可以反映右心血流動力狀態，對于評價PAH 病情程度及遠期預后有重要的臨床意義[12]。本研究心包積液組較無心包積液組mPAP、mRAP、RVEDP 更高，心包積液量與mRAP 和RVEDP 呈正相關，但兩組患者的PVR 和CI 無差異，提示心包積液可在一定程度上反映右心功能，是否增加樣本量能獲得更好的結果，需更多的臨床數據進一步證實。超聲心動圖能夠較為準確的評估PAH 患者心臟結構及室壁運動情況，RA 及RV 擴大提示右心功能失代償[6]。本組數據分析發現心包積液組右心擴大，心包積液量與右心大小相關。此外本研究還發現雖然心包積液組sPAP 更高，但心包積液量與sPAP 相關性分析無統計學意義，這可能是因為在右心功能較差或存在心肌受損的患者中，sPAP 并不能真實的反映右心功能的變化。

文獻報道CTD-PAH 較其他類型的PAH 出現心包積液的概率更高，中至大量心包積液更常見，有漿膜炎較無漿膜炎的患者在接受積極的免疫抑制治療后病情改善更明顯[14]，推測心包積液可能是CTD 疾病活動的表現。但本研究未能證實免疫炎癥指標和疾病活動程度與心包積液相關、首先這可能是因為CTD 發病機制復雜，不同的CTD 發生PAH機制不同，更細致的臨床分型研究可能會得出更有意義的結果。其次本組資料中多數患者在診斷PAH時已接受激素及免疫抑制劑治療，血沉、CRP 及IgG等并不能有效反映患者免疫及炎癥狀態。再次本研究進一步分析了SLE-PAH 和心包積液的關系，發現心包積液組中SLE 輕度及以上病情活動者比例存在升高趨勢,但未能獲得統計學意義，是否擴大樣本量能夠獲得更有意義的臨床研究結果，值得期待。

CTD-PAH 的心包積液可能與右心功能下降相關，但不能除外原發病的參與。臨床上在面對CTD-PAH合并心包積液的患者時，尤其是基礎疾病為SLE 的患者，需系統的評價原發病及PAH 病情，給予原發病和PAH 的治療，旨求更好的改善患者的臨床癥狀及遠期預后。