術(shù)前誘導(dǎo)化療治療局部晚期喉癌的遠(yuǎn)期療效觀察

楊蓉，葉貝貝，閆云飛，張文超

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院頜面耳鼻喉腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

喉癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，早期喉癌可采取單純放療或內(nèi)鏡下手術(shù)切除，而晚期喉癌則需手術(shù)聯(lián)合放化療等綜合治療[1]。隨著放化療及外科手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，喉癌患者的總體生存有所改善[2]，但晚期喉癌患者的5 年生存率仍低于50%[3-4]。為進(jìn)一步提高患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，有學(xué)者嘗試術(shù)前應(yīng)用誘導(dǎo)化療[5-6]。自1991 年美國退伍軍人事務(wù)部喉癌研究組開展誘導(dǎo)化療相關(guān)性研究以來，誘導(dǎo)化療被廣泛的應(yīng)用到局部晚期喉癌的治療中，并報(bào)道提高了保喉率，降低了腫瘤局部擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。Sittitrai 等[9]提出誘導(dǎo)化療可在較短時(shí)間內(nèi)縮小腫瘤原發(fā)灶，為手術(shù)切除創(chuàng)造時(shí)機(jī)。然而，術(shù)前是否可改善局部晚期喉癌遠(yuǎn)期預(yù)后仍存爭議，誘導(dǎo)化療在局部晚期喉癌的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步探討。本研究目的是探討術(shù)前誘導(dǎo)化療在局部晚期喉癌中的遠(yuǎn)期療效。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧2010 年3 月-2016 年8 月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收治的168 例局部晚期喉癌（T3-4N0-3M0）患者臨床及隨訪信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院初診T3-4N0-3M0 期喉原發(fā)鱗狀細(xì)胞癌。（2）院前未接受任何治療，擬行手術(shù)。（3）臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床及隨訪資料不足、失訪。（2）誘導(dǎo)化療后腫瘤完全緩解或部分緩解行非手術(shù)治療患者。（3）合并其他嚴(yán)重疾病。

排除6 例失訪患者，研究納入162 例患者資料。根據(jù)AJCC（2010）分期標(biāo)準(zhǔn)，T3N0-1M0 35 例，T3N2M0 26 例，T4N0-3M0 101 例，中位年齡58歲。所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌，其中低分化鱗狀細(xì)胞癌60 例，中分化鱗狀細(xì)胞癌60 例，高分化鱗狀細(xì)胞癌42 例。根據(jù)治療方式分為術(shù)前誘導(dǎo)化療組或直接手術(shù)組，患者的基線資料詳見表1。

表1 162 例局部晚期喉癌患者基線資料及單因素分析Tab 1 Baseline data and univariate analysis of 162 patients with locally advanced laryngeal cancer

1.2 研究方法 誘導(dǎo)化療+手術(shù)+放療94 例（術(shù)前誘導(dǎo)化療組），手術(shù)+放療68 例（直接手術(shù)組）。根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布的頭頸部腫瘤專家治療共識[10]，對腫瘤負(fù)荷較大或拒絕直接手術(shù)的患者予以TPF 方案誘導(dǎo)化療，未行化療的患者直接手術(shù)。化療具體方案為多西他賽120 mg/m2，第1天靜脈滴注；順鉑80 mg/m2，第2~3 天靜脈滴注；5-氟尿嘧啶800 mg/m2，第1~5 天靜脈灌注。經(jīng)2周期化療后，結(jié)合化療前后3 周CT 及喉鏡結(jié)果，以實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）評估療效。化療結(jié)束4 周左右開展手術(shù)治療。

手術(shù)原則為徹底切除腫瘤原發(fā)灶（全喉切除術(shù)或保留喉功能的手術(shù)），懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者行頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)，缺損較大的患者行皮瓣重建。根據(jù)病理結(jié)果，術(shù)后4～6 周，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)外侵犯，周圍神經(jīng)組織浸潤、脈管內(nèi)瘤栓等高危因素患者行術(shù)后放療。

1.3 隨訪 治療結(jié)束后通過電話、郵件、門診復(fù)查等形式進(jìn)行隨訪，截止至2019 年10 月。統(tǒng)計(jì)并分析兩組患者生存、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況，至隨訪截止點(diǎn)未出現(xiàn)終末事件（死亡或復(fù)發(fā)）記為刪失。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用軟件SPSS 25.0 分析數(shù)據(jù)。使用卡方對比組間變量，樣本量少于5 用Fisher精確檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料使用非參數(shù)檢驗(yàn)比較，符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)。單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型，采用R 語言ggplot2 數(shù)據(jù)包繪制森林圖。P＜0.05 代表差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 162 例患者，全喉切除術(shù)103 例，保留喉功能手術(shù)59 例，134 例行頸部淋巴結(jié)清掃。病理示78 例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，33 例軟骨侵犯，60 例周圍軟組織陽性。術(shù)后84 例患者完成放療。

2.2 誘導(dǎo)化療結(jié)果 94 例患者行術(shù)前誘導(dǎo)化療，其中88 例完成2 周期化療，6 例完成1 周期化療。49 例患者（51.0%）部分緩解，40 例（41.7%）病情穩(wěn)定，5 例（5.2%）進(jìn)展。術(shù)后病理顯示，術(shù)前誘導(dǎo)化療組腫瘤平均直徑為2.6 cm，直接手術(shù)組為3.3 cm，術(shù)前誘導(dǎo)化療組腫瘤平均直徑較直接手術(shù)組縮小0.7 cm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.255，P＞0.05）。

2.3 術(shù)前誘導(dǎo)化療組與直接手術(shù)組生存結(jié)果 中位隨訪時(shí)間63 個(gè)月（36～100 個(gè)月），74 例患者死亡。總體生存率和無病生存率分別為54.3%、45.7%，術(shù)前誘導(dǎo)化療組分別57.4%、52.1%，直接手術(shù)組分別為50.0%、36.8%。兩組患者生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見圖1A；術(shù)前誘導(dǎo)化療組無病生存率明顯優(yōu)于直接手術(shù)組（P＜0.05），見圖1B。術(shù)前誘導(dǎo)化療組中位生存時(shí)間較直接手術(shù)組延長（60個(gè)月vs. 49.5 個(gè)月）。

2.4 腫瘤的局部復(fù)發(fā)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 52 例（39.1%）患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中9 例局部復(fù)發(fā)同時(shí)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。術(shù)前誘導(dǎo)化療組16 例局部復(fù)發(fā)（17.0%，16/94），10例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（10.6%，10/94）；直接手術(shù)組21 例局部復(fù)發(fā)（30.9%，21/68），11 例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（16.2%，11/68）；術(shù)前誘導(dǎo)化療組局部復(fù)發(fā)率較直接手術(shù)組明顯降低（P＜0.05），兩組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.5 影響生存的相關(guān)因素 單因素分析表明腫瘤部位、吸煙、腫瘤分化程度、T 分期、淋巴結(jié)狀態(tài)、臨床分期、腫瘤復(fù)發(fā)與生存存在明顯相關(guān)性（均P＜0.05），而性別、年齡、飲酒史、術(shù)后是否放療對生存的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。納入以上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素分析，顯示吸煙、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤復(fù)發(fā)是影響生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，直接手術(shù)組相對于術(shù)前誘導(dǎo)化療組死亡風(fēng)險(xiǎn)比增加（HR=1.668，P＜0.05），見圖2。

圖1 162 例局部晚期喉癌患者生存曲線Fig 1 The survival curve of 162 patients with locally advanced laryngeal cancer

圖2 局部晚期喉癌總體生存的多因素分析Fig 2 Multivariate analysis of overall survival in locally advanced laryngeal cancer

3 討論

20 世紀(jì)90 年代誘導(dǎo)化療在頭頸部惡性腫瘤中的應(yīng)用使喉癌的治療模式逐漸多樣化[11]。隨著化療技術(shù)的發(fā)展，研究廣泛報(bào)道了誘導(dǎo)化療在頭頸部鱗癌治療中的積極作用[2,8]。張宇等[12]報(bào)道誘導(dǎo)化療可縮小腫瘤原發(fā)灶，改善臨床癥狀，而Sittitrai 等[9]強(qiáng)調(diào)誘導(dǎo)化療可為無法切除的晚期腫瘤創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會。雖然短期內(nèi)誘導(dǎo)化療對腫瘤的局部控制優(yōu)勢顯著，但與手術(shù)結(jié)合治療局部晚期喉癌是否可改善遠(yuǎn)期的腫瘤局部控制甚至提高生存率仍然未知。

2013 年上海交通大學(xué)開展了術(shù)前誘導(dǎo)化療與直接手術(shù)治療在局部晚期口腔癌的前瞻性研究，結(jié)果未能證實(shí)術(shù)前誘導(dǎo)化療可提高局部晚期口腔癌患者的總體生存率，但表現(xiàn)出更好的病理結(jié)果[13]。本研究術(shù)前誘導(dǎo)化療組與直接手術(shù)組總體生存率分別為57.4%、50.0%，總體無病生存率分別為52.1%、36.8%，術(shù)前誘導(dǎo)化療組并未表現(xiàn)出明顯的生存優(yōu)勢，但中位生存時(shí)間延長，無病生存率較直接手術(shù)組明顯改善。多因素分析排除干擾因素，顯示直接手術(shù)組與術(shù)前誘導(dǎo)化療組相比死亡風(fēng)險(xiǎn)增加（HR=1.668），提示術(shù)前誘導(dǎo)化療或許有更好的局部控制，進(jìn)而改善喉癌患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是喉癌患者死亡的主要原因[14]。本研究結(jié)果亦表明腫瘤復(fù)發(fā)明顯降低了患者的生存率。可見提高晚期喉癌的局部控制率、降低腫瘤的復(fù)發(fā)率是改善喉癌預(yù)后的突破口。Luna-Oritz 等[15]報(bào)道誘導(dǎo)化療可使等待手術(shù)的喉癌患者獲益，并可使手術(shù)患者的生存獲益最大化。同時(shí)，誘導(dǎo)化療可提高腫瘤的局部控制率，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。Ma 等[16]薈萃分析亦表明誘導(dǎo)化療雖未提高生存率，但可降低腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率。本研究顯示，術(shù)前誘導(dǎo)化療組局部復(fù)發(fā)率較直接手術(shù)組明顯降低，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率雖有改善，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示術(shù)前誘導(dǎo)化療可使局部晚期喉癌有更好的局部控制。此外，陳智偉和廖美琳[17]提出術(shù)前誘導(dǎo)化療可降低腫瘤的活性, 減少術(shù)中種植轉(zhuǎn)移的可能。Spector 等[8]報(bào)道，評估腫瘤對誘導(dǎo)化療的反應(yīng)可指導(dǎo)制定后續(xù)治療方案，對化療敏感的患者可試行保喉治療。可見誘導(dǎo)化療不僅可減少局部晚期喉癌的全喉切除率，與手術(shù)相結(jié)合的治療方式或許可使局部晚期喉癌患者遠(yuǎn)期獲益。

綜上所述，術(shù)前誘導(dǎo)化療在局部晚期喉癌中的應(yīng)用可降低腫瘤局部復(fù)發(fā)率，減少不必要的全喉切除，臨床醫(yī)生可對局部晚期喉癌患者試行術(shù)前誘導(dǎo)化療，但對于局部晚期喉癌患者的遠(yuǎn)期生存仍需隨機(jī)對照研究進(jìn)一步觀察。