尼非卡蘭治療心房顫動復律有效性和安全性系統評價

李國熊，余坷坪，王 真，李 鵬，周 濤

（1. 中國科學院大學重慶醫院，重慶 400013； 2. 重慶醫藥高等專科學校附屬第一醫院，重慶 400060）

尼非卡蘭（nifekalant）是一種單純的鉀通道阻滯劑，不同于其他Ⅲ類抗心律失常藥物，不阻滯鈣通道及β受體，無負性肌力作用，不影響心功能，目前主要用于存在生命危險且其他抗心律失常藥物無效或不能耐受的室性心動過速、心室顫動患者[1]。近年來，其開始試用于房性心律失常的治療，包括心房顫動（房顫）[2－3]。本研究中采用Meta 分析方法對國內外公開發表的關于尼非卡蘭治療房顫的文獻進行系統評價，旨在定量評價尼非卡蘭對房顫復律的有效性和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）和非隨機同期對照試驗（NRCCT）；房顫患者；年齡、性別不限；試驗組患者使用尼非卡蘭轉律，對照組患者使用胺碘酮、電復律、射頻消融或其他對照；結局指標包括房顫復律的有效率(有效是指房顫心律轉為竇性心律；無效是指房顫未轉為竇性心律，或短期內轉為竇性心律，隨訪仍為房顫心律)和安全性指標[ 嚴重不良反應（SAE）涉及恢復竇性心律過程中尖端扭轉室性心動過速（TdP）、室顫等威脅生命的不良反應；一般不良反應包括室性早搏、竇性心動過緩、低血壓、靜脈炎等]。

排除標準：非中英文的文獻；數據不全或無法獲取全文的文獻；動物實驗；重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索The Cochrane Library，PubMed，Web of Science，Embase，CNKI，VIP，WanFang Data 數據庫，搜索尼非卡蘭用于房顫的相關文獻，檢索時限為自建庫至2019 年11 月。采用自由詞聯合主題詞的方式進行檢索，英 文 檢 索 詞 包 括“nifekalant”“atrial fibrillation”“rhythm recovery”等，中文檢索詞包括“尼非卡蘭”“房顫”“復律”等。手工檢索納入研究的參考文獻。以PubMed 數據庫為例，具體檢索策略見圖1。

圖1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻篩選及資料提取

根據納入和排除標準，由2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文，以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括納入研究的基本信息，如研究題目、第一作者、發表期刊等，研究對象的一般資料和干預措施，所關注結局指標和結果測量數據。

1.4 文獻質量評價

采用Cochrane 手冊5.1.0[4]中推薦的針對RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。偏倚風險評價包括：隨機序列產生，分配隱藏，實施偏倚，測量偏倚，失訪偏倚，發表偏倚，其他偏倚7 個條目，每個條目評價結果分低風險、不清楚和高風險3 個等級，最終以偏倚風險圖表示。2 位研究者使用標準化數據提取表獨立對納入研究進行偏倚風險評價，對不一致的結果通過討論或征求第三方意見解決。

對于NRCCT，采用MINORS 指南[5]推薦的方法評估NRCCT 質量，包括12 個質量評價指標：明確規定的目標；納入連續患者；預期數據的收集；與研究目標匹配的研究終點；終點指標評價的客觀性；與研究目標匹配的隨訪時間；失訪率低于5%；是否估計了樣本量；對照組是否恰當；對照組是否同步；組間基線一致；統計方法是否恰當。評分標準：沒有報道計0 分，報道但不準確計1 分，報道且準確計2 分。如果分數不低于16 分，則表示質量高，否則質量低（＜16 分）。

1.5 統計學處理

采用RevMan 5.3 統計學軟件分析。二分類資料采用相對危險度（RR）為效應指標，事件發生率小時采用比值比（OR）為效應分析統計量，效應指標均給出其點估計值和95%置信區間（CI）。異質性采用χ2檢驗進行分析（檢驗水準設為α ＝0.1），并結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間異質性無統計學意義（P ＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應模型分析；若各研究結果間異質性存在統計學意義，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta 分析；明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，異質性過大則排除。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及納入文獻基本特征

首次檢索獲得相關文獻732 篇，剔除重復文獻298 篇，剩余434 篇，閱讀文題和摘要后排除動物實驗及其他不符合標準的文獻402 篇，篩選出可能符合的文獻32 篇，進一步閱讀全文，排除觀察性研究26 篇，最終納入6 篇。其中，5 篇RCT，1 篇NRCCT，共計455 例患者，試驗組217 例，對照組238 例。納入文獻基本特征見表1。

2.2 納入文獻質量評價

1 篇NRCCT 文獻MINORS 評分為14 分。5 篇RCT文獻中4 篇提及隨機分組，1 篇未提及；2 篇詳細說明了隨機的方法（1 篇使用計算機產生的隨機序號，1 篇使用隨機數字表法），其余3 篇的隨機分組方法未知。所有文獻的分配隱藏方法不清楚；3 篇文獻使用單盲，2 篇文獻使用盲法未知；所有文獻結局資料均完整，且無選擇性報告結局指標，其他來源不清楚。納入RCT 研究的偏倚風險評價見圖2。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 有效性評價

6 項研究[6－11]合并后發現，各研究結果間異質性存在統計學意義（P ＝0.006，I2＝70%，χ2＝16.44），逐個分析排除明顯異質性（NRCCT 組[11]）后，剩余5 個RCT[6－10]包括尼非卡蘭組176 例，對照組178 例。采用固定效應模型分析（P ＝0.45， I2＝0% ， χ2＝3.70），結果顯示，尼非卡蘭與對照組房顫復律有效率差異無統計學意義[RR ＝1.09，95% CI （0.98，1.22）， P ＝0.11， Z ＝1.59]。詳見圖3。

表1 納入研究基本特征

圖2 納入文獻的偏倚風險圖

根據不同治療方案，進行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應模型分析（P ＝0.43，I2＝0%，χ2＝1.68）。合并結果顯示，尼非卡蘭與其他藥物轉復率差異處于臨界值[ RR ＝1.15，95% CI （1.00，1.31）， P ＝0.05，Z ＝1.99]；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應模型分析（P ＝0.23，I2＝29%，χ2＝1.42），合并結果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮房顫復律有效率差異有統計學意義[RR ＝1.16，95%CI（1.02，1.33），P ＝0.02，Z ＝2.30]。但尼非卡蘭和電復律因異質性無法判斷，詳見表2。

2.3.2 安全性評價

總體不良反應發生率：共有4 項研究[7－9，11]報道。尼非卡蘭組4 例，對照組22 例，詳見表3。采用固定效應模型分析（P ＝0.54，I2＝0%，χ2＝2.17），結果顯示，尼非卡蘭組與對照組總體不良反應發生率差異有統計學意義[RR＝0.23，95%CI（0.09，0.64），P ＝0.004，Z ＝2.84]，詳見圖4。根據不同治療方案，進行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應模型分析（P ＝0.44，I2＝0%，χ2＝1.64），合并結果顯示，尼非卡蘭與其他藥物總體不良反應發生率差異有統計學意義（P ＝0.04）；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應模型分析（P ＝0.41，I2＝0%，χ2＝0.69），結果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮總體不良反應發生率差異有統計學意義（P ＝0.03）。詳見表3。

SAE 發生率：3 項研究[8－9，11]報道，尼非卡蘭組1 例TdP、1 例室顫，對照組1 例室速。采用固定效應模型分析（P ＝0.51，I2＝0%，χ2＝1.36），結果顯示，尼非卡蘭SAE 與對照組差異無統計學意義[ RR ＝1.66，95% CI（0.34，8.12），P ＝0.53，Z ＝0.63]。根據不同治療方案，進行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應模型分析（P ＝0.35，I2＝0%，χ2＝0.86），合并結果顯示，尼非卡蘭SAE 與其他藥物差異無統計學意義（P ＝0.94）。詳見表4。

圖3 尼非卡蘭組與對照組總有效率比較Meta 分析森林圖

表2 尼非卡蘭組與對照組復律有效率的Meta 分析結果

圖4 尼非卡蘭組與對照組總不良反應發生率比較Meta 分析森林圖

表3 尼非卡蘭組與對照組總體不良反應發生率Meta 分析結果

表4 尼非卡蘭組與對照組SAE 發生率Meta 分析結果

表5 尼非卡蘭組與對照組一般ADR 發生率Meta 分析結果

一般ADR 發生率：4 項研究[7－9，11]報道。采用固定效應模型分析（P ＝0.26，I2＝25%，χ2＝3.98），結果顯示，尼非卡蘭一般ADR 與對照組差異有統計學意義[ RR ＝0.18， 95% CI （0.06， 0.56）， P ＝0.003， Z ＝2.97]。根據不同治療方案，進行亞組分析。尼非卡蘭組與其他藥物組（胺碘酮／伊布利特）相比，采用固定效應模型分析（P ＝0.20，I2＝38%，χ2＝3.21），結果顯示，尼非卡蘭與其他藥物差異有統計學意義（P ＝0.03）；尼非卡蘭組與胺碘酮相比，采用固定效應模型分析（P ＝0.72，I2＝0%，χ2＝0.13），結果顯示，尼非卡蘭與胺碘酮差異有統計學意義（P ＝0.02）。詳見表5。

2.3.3 發表偏倚和敏感性分析

針對恢復竇性心律有效率繪制漏斗圖，評價發表偏倚，結果顯示存在偏倚，逐一剔除單個研究進行Meta 分析，提示NRCCT[11]偏倚較大；合并其余5 項RCT，繪制漏斗圖，結果顯示大致呈對稱分布。詳見圖5。提示5 個RCT 的Meta 分析結果穩定性較好，結果可靠。

圖5 恢復竇性心律有效率的漏斗圖

3 討論

尼非卡蘭主要阻斷快速延遲整流鉀電流（Ikr），延長心房和心室肌細胞的動作電位時程和有效不應期，心電圖表現為QT 間期延長[12]，發揮其抗心律失常作用，尤其對各種折返性心律失常效果明顯。尼非卡蘭于1999年在日本上市，臨床應用已有10 余年，2014 年在我國上市，主要用于其他藥物無效或不能使用情況下的危及生命的室性心動過速、心室顫動。2017 年《注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應用中國專家共識》[12]提到其對房撲也有較高的轉復率，可降低房顫的除顫閾值，提高除顫效果。近年來，國內外陸續開展了其用于房顫的研究，包括房顫復律，房顫消融術后的復律及電生理研究[14－16]。

總體有效率的合并Meta 分析時，NRCCT 研究出現了明顯異質性，該NRCCT 研究的對照組為電復律，與其余對照組不同，有可能藥物復律效率本身低于電復律[17]；其MINORS 評分為14 分，質量較低，因此需要更多尼非卡蘭和電復律對照研究。5 項RCT 合并Meta 分析顯示，盡管經過亞組分析發現尼非卡蘭與其他藥物（胺碘酮／伊布利特）差異處于臨界值，但尼非卡蘭組與對照組有效率差異無統計學意義；尼非卡蘭與胺碘酮差異有統計學意義，但亞組納入的研究數量有限，仍需更多高質量的研究證據。

QT 間期延長是尼非卡蘭發揮藥理學效應的標志，故本研究中Meta 分析并未將QT 間期延長作為尼非卡蘭的不良反應。Meta 分析結果顯示，尼非卡蘭TdP 等SAE 發生率差異無統計學意義，但一般ADR 發生率低，這與尼非卡蘭用于室性心律失常近似[18]。尼非卡蘭對房顫的復律效果與QTc 相關，QTc 在500 ms 以內，則房顫轉復的效果差；QTc 超過600 ms 則易誘發TdP[19]。尼非卡蘭誘發TdP 主要因素是劑量過大和QTc 延長。因此，使用尼非卡蘭時需控制好劑量，負荷量單次靜脈注射推薦每次0.3 mg／kg，維持量靜脈輸注推薦0.4 mg／（kg·h），建議在持續心電監護下使用，可根據患者對藥物的反應情況適當增減劑量[13]。在使用期間密切監控QT 間期，當QTc ＞550 ms 時需減量甚至停藥，同時避免與延長QT 間期的藥物聯合使用，如洋地黃類、吩噻嗪類、三環類、四環類抗抑郁藥物及交感神經激動類藥物。此外，盡可能避免低鉀血癥，才能有助于減少SAE 的發生[10，20]。

綜上所述，尼非卡蘭能有效恢復房顫心律為竇性心律，總體不良反應發生率更低。因此，尼非卡蘭可在心電監護下用于其他藥物復律失敗或不能耐受的房顫患者、如甲亢、肺纖維化等患者，避免用于本身存在明顯竇性心動過緩或傳導功能障礙、低血鉀、嚴重肝腎功能不全患者。

本研究中共納入6 篇文獻，樣本量較少，且屬于中低質量，均未提及分配隱藏，部分文獻的隨機方法未詳細說明，大多數未使用盲法，故文獻質量一定程度上影響結果的真實性和可靠性。期待更多、更嚴格、高質量的RCT，以獲得更多的客觀證據。