PTC患者血清E-Cad與臨床病理因素的相關性研究

周淑平 唐文杰 王鵬

甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）好發于女性，是臨床最為常見的甲狀腺癌，約占甲狀腺惡性腫瘤的70%[1]，主要表現為甲狀腺腫大或結節，早期結節可隨患者吞咽運動上下移動，若其頸部伴淋巴結轉移，可觸診頸部淋巴結腫大。近年來，PTC發病呈年輕化趨勢，患者數量也逐漸增加，更重要的是，PTC難以和良性結節進行分辨，一經確診需給予及時治療，避免延誤最佳治療時機，但單純放化療效果均不甚理想，臨床多采取手術徹底切除病灶，從而保障患者術后生存率。研究顯示，PTC患者頸部伴淋巴結轉移率高達90%，有淋巴結轉移相比無淋巴結轉移情況更加嚴峻，死亡率在其30倍左右[2]，且多數患者常伴頸部淋巴結的轉移，可對自身預后造成消極影響，因此需對臨床相關指標進行有效監測。研究發現，帶有E-鈣黏連蛋白（E-cadherin，E-Cad）的腫瘤組織會入侵周圍，其異常表達會讓腫瘤發生轉移的風險增加，嚴重影響患者的生命安全[3]。E-Cad是位于上皮組織的一種粘附蛋白，癌癥轉移可造成E-Cad功能或表達缺失[4]，目前，臨床上多使用E-Cad診斷不同類型乳腺癌，對PTC患者血清E-Cad與病理因素相關性的報道較少，本文收集我院2017年2月—2018年2月80例行甲狀腺手術患者的臨床資料，通過分析E-Cad水平與PTC患者性別、年齡、淋巴結轉移等多項臨床病理因素的相關性，以期為PTC的病情評估及病因病機研究提供一定參考意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究組男16例，女34例，年齡24～75歲，平均年齡（47.62±8.58）歲，病程1～10年，平均病程（5.58±1.02）年，腫瘤大小0.25～4.58 cm，平均腫瘤大小（1.57±0.21）cm，根據國際抗癌聯盟（UICC）第6版甲狀腺癌分期分級標準[5]，進行病理分級和臨床TNM分期：1級33例、2級17例；臨床TNM分期：Ⅰ期18例、Ⅱ期12例、Ⅲ期11例、Ⅳ期9例；疾病類型：經典型23例、濾泡亞型16例、其他亞型11例。納入標準：年齡＞18歲者；經手術確診為PTC者；臨床資料完整詳實者；排除標準：合并嚴重肝腎功能不全者；合并其他惡性腫瘤者；合并嚴重代謝性疾病者；入院前經過放療或化療等治療者。所有人員均自愿簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會通過。

1.2 治療及檢測

手術方法：PTC患者接受甲狀腺切除治療，根據其具體情況實施手術，11例行甲狀腺全切術（充分暴露患者甲狀腺，切除全部病灶及組織）；31例行患側+峽部切除術或對側大部全切術（暴露患側甲狀腺葉，切除患側腺葉與峽部，或進行對側腺葉大部分切除）；8例行患側＋峽部切除術（暴露患側甲狀腺葉，切除患側腺葉與峽部）。檢測方法：于清晨采集研究組（術前）、結節組及對照組人員空腹狀態下的外周靜脈血3 mL，離心20 min后收集血清，取1 mL血清標本放于EP管中，置于-20℃保存待用，采用酶聯免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）測定受檢者血清E-Cad水平，檢測采用ELISA試劑盒（美國R&D公司）。

1.3 分組及方法

分組方法：經手術確診為PTC患者50例分為研究組，其它30例良性結節患者為結節組，選取25名健康志愿者為對照組，比較研究組、結節組及對照組三組人員血清中E-Cad水平。研究方法：收集研究組患者的臨床基礎資料及病理資料，包括性別、年齡、體質量指數、組織類型、腫瘤直徑、淋巴結轉移、病理分期、病灶、鈣化、腺外侵犯、疾病進展等。

1.4 統計學分析

本次研究數據選用SPSS 21.0統計學軟件進行分析和處理，其中擬合正態分布的計量資料采取（）表示，多組間E-Cad水平對比進行單因素方差分析（組間兩兩比較進行LSD-t檢驗），研究組相關資料分析進行獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組血清E-Cad水平比較

研究組血清中E-Cad水平（0.048±0.003）ng/mL，明顯高于結節組的（0.023±0.004）ng/mL和對照組的（0.021±0.003）ng/mL，差異有統計學意義（F=802.338，P＜0.001），E-Cad在結節組的含量與對照組的含量之間差異無統計學意義（t=1.960，P=0.056）。

2.2 不同病理因素的血清E-Cad水平比較

不同體質量指數、組織類型、腫瘤直徑、病灶數目、疾病進展的PTC患者血清E-Cad水平比較無統計學意義（P＞0.05），而女性、年齡＜40歲、有淋巴結轉移、Ⅲ＋Ⅳ期、有鈣化、有腺外侵犯的PTC患者血清E-Cad水平明顯高于男性、年齡≥40歲、無淋巴結轉移、Ⅰ＋Ⅱ期、無鈣化、無腺外侵犯的患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

3 討論

一方面，PTC位于各類癌癥病發之首，其首發癥狀多為頸部無痛性腫塊，可隨吞咽上下移動，部分患者伴有聲音嘶啞、吞咽困難及壓迫感等，易并發窒息、喉上神經受損、低鈣等癥狀，嚴重影響其日常生活及生命安全，且目前其發病率呈上升趨勢，可對醫療資源造成極大浪費[5-6]；另一方面，PTC腫瘤生長速度較為緩慢，潛伏期長，但其早期無明顯疼痛癥狀，不易被發現，多數患者診斷時均已發生頸部淋巴結轉移，可加重患者病情及身體負擔，大大增加臨床治療難度，并對其預后造成消極影響。目前，多應用超聲、穿刺活檢等方法診斷PTC，但穿刺活檢在辨別患者結節良惡性、病理分期方面具有局限性。癌癥患者血清E-Cad升高受凋亡細胞的增加、惡性細胞募集及蛋白水解酶活性的增強的影響，認為E-Cad升高在腫瘤的進展中具有指標性意義。此外，E-Cad被證實與腫瘤侵襲密切相關，臨床動態監測患者的血清E-Cad水平，有助于提高PTC檢出率及準確率。孫振宇等[7]表明，PTC頸部淋巴結轉移率為30%～80%，本研究結果顯示，淋巴結轉移率高達58%，提示PTC患者發生淋巴結轉移的可能性較高。

表1 血清E-Cad水平與不同病理因素的關系（）

表1 血清E-Cad水平與不同病理因素的關系（）

臨床病理因素 例數[例（%）]E-Cad水平（ng/mL） t值 P值性別男16（32.00） 0.048±0.003女34（68.00） 0.051±0.002 4.196 0.000年齡≥ 40歲 20（40.00） 0.047±0.003＜ 40 歲 30（60.00） 0.051±0.004 3.810 0.000體質量指數≥ 26 kg/m2 24（48.00） 0.048±0.001＜ 26 kg/m2 26（52.00） 0.049±0.004 1.188 0.241組織類型經典＋濾泡亞型 39（78.00） 0.047±0.004其他亞型 11（22.00） 0.045±0.003 1.536 0.131腫瘤直徑≥ 1 cm 35（70.00） 0.048±0.002＜ 1 cm 15（30.00） 0.047±0.001 1.833 0.073淋巴結轉移有29（58.00） 0.051±0.004無21（42.00） 0.045±0.003 5.789 0.000病理分期Ⅰ + Ⅱ 30（60.00） 0.046±0.003Ⅲ + Ⅳ 20（40.00） 0.052±0.005 5.308 0.000病灶單38（76.00） 0.047±0.002多12（24.00） 0.048±0.003 1.331 0.189鈣化有37（74.00） 0.052±0.004無13（26.00） 0.046±0.002 5.161 0.000腺外侵犯有16（32.00） 0.051±0.002無34（68.00） 0.048±0.002 4.948 0.000疾病進展有2（4.00） 0.050±0.004無48（96.00） 0.048±0.003 0.916 0.364

本文檢測E-Cad在PTC患者、良性結節患者和正常人血清中的水平，結果顯示PTC患者血清E-cad水平顯著高于良性結節患者和正常人，與孫琳等[8]研究結論相似。本研究分析不同病理因素的E-Cad水平，結論顯示，E-Cad水平與患者性別、年齡、淋巴結轉移、病理分期、鈣化、腺外侵犯等有關，女性、年齡＜40歲、有淋巴結轉移、Ⅲ＋Ⅳ期、有鈣化、有腺外侵犯的PTC患者血清E-Cad水平更高，上述因素均可導致患者整體預后變差。考慮原因有，E-Cad屬于介導細胞間相互聚集的粘附分子，在血清中可被檢測到；此外，在一些有關腫瘤轉移和發展的報道中均顯示血清E-Cad水平增高，并表明血清E-Cad高表達可作為評價腫瘤的獨立指標，E-Cad蛋白分解后會出現一種可溶性E-Cad，可溶性E-Cad可在細胞外基質環境和血液中擴散，作為一個旁分泌信號傳遞分子，激活或抑制多重信號途徑并參與腫瘤生長的多個環節，其出現表明細胞表面分子可能存在功能障礙，可逐漸損毀細胞間的黏附功能，繼而降低細胞間的聚合，在腫瘤的發生、發展、轉移中起著重要的作用。邱堃等[9]表明，PTC好發于20歲以下兒童及30～40歲女性，考慮原因為，部分患兒曾進行頸部x線治療，一定程度上增加患癌風險，而臨床經驗提示女性PTC發生率更高，一方面，女性激素通過受體可直接作用于甲狀腺，癌組織對女性激素更加具有依賴性；另一方面，乳腺癌中99%為女性，發病率較高，繼發PTC的可能性明顯高于男性；既往報道說明，E-cad異常表達在腫瘤的浸潤及轉移以及協同促進腫瘤的發生、發展中具有重要作用，不斷影響著PTC的發生與進展。郭文若等[10]提示E-cad能輔助診斷PTC，進一步提高PTC診斷準確率，可對患者預后進行有效評估，有利于針對性給予其后續治療。劉國巖[11]、游淑紅等[12]研究表明，PTC合并微鈣化與不良臨床病理特征密切相關，甲狀腺結節內伴微鈣化是頸部淋巴結轉移的獨立預測指標，癌結節內合并微鈣化時，其發生頸部淋巴結轉移的可能性將變大；腺外侵犯作為PTC預后的獨立危險因素，腫瘤進展到一定階段正常的組織結構被破壞，基膜破損或缺失，腫瘤血管發生浸潤都會引起E-Cad更快速、有效地釋放到血液中，可推測PTC在進展過程中發生組織結構被破壞的情況，因而導致患者血清中E-Cad水平明顯升高，從而出現E-Cad組織表達低而血清含量高的現象。另有研究證實，腺外侵犯少，淋巴結轉移率低，患者預后較好[13]。由于本文研究患者數量偏少，血清E-Cad對PTC的作用和臨床意義還需進行更深入的探索。

綜上，血清E-Cad在PTC中水平較高，能應用于臨床診治療工作，且E-Cad水平與患者病理因素密切相關，或可作為PTC預后評估的有效指標。