基于數據挖掘徐雯清心瀉脾法治療小兒手足口病用藥規律分析?

李 麗，徐 雯

(1.廣州中醫藥大學附屬廣州市中醫院，廣州 510130；2.廣州中醫藥大學附屬廣州市中醫院，廣州 510130)

手足口病是感染腸道病毒所引起的急性傳染性疾病，其中以柯薩奇病毒A組16型(CoxA16)和腸道病毒71型(EV71)最為多見。臨床表現以發熱、手足肌膚和口腔黏膜皰疹為主要特征，好發于學齡前兒童，尤其是3歲以下兒童。近年來流行病學表明，其發病具有一定季節性且在經濟發達地區傳播速度更快，部分患兒可因發展成為重癥病例而致死亡[1]。

徐雯教授系廣東省名中醫，碩士研究生導師，從事兒科臨床、科研、教學36年,擅長運用中醫藥治療各種兒科常見病和疑難病，尤其對于小兒手足口病的診治有獨到見解和豐富的臨床經驗。在臨床接診此類患兒時，根據臨床經驗歸納總結其病因病機，認為心脾積熱是主要病機，并以清心瀉脾法治療。本課題收集、整理其診治小兒手足口病的病案，借助中醫傳承輔助平臺(V2. 5) 軟件，分析其治療小兒手足口病的用藥經驗，總結其診療特色，為傳承名醫學術經驗提供更為客觀的數據資料。

1 資料與方法

1.1 資料收集

選取2016年2月至2019年2月徐雯在廣州市中醫醫院出診期間的兒科門診病例，醫案資料主要包括就診日期、姓名、年齡、性別、西醫診斷、中醫病名診斷、中醫證型診斷、用量、劑量、劑數等內容。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 患者診斷為“手足口病”[2]；病案信息內容記錄完整，藥味、劑量齊全；有復診記錄可供療效評估。

1.2.2 排除標準 重癥病例；伴有嚴重并發癥者；病案信息記錄不完整，四診信息采集存在欠缺；無復診記錄及療效難以評估者。

1.3 處方處理與錄入

以2010年版《中國藥典》為基準[3]，將藥物的別名行統一化處理，如將“蟬衣、蟲蛻”統一為“蟬蛻”，將“川貝、浙貝”統一為“貝母”，將“銀花、雙花”統一為“金銀花”等。將上述篩選后的處方錄入“中醫傳承輔助平臺”(V2.5)軟件，由2人負責錄入，1人負責核對以保證資料的準確性。

1.4 數據分析

1.4.1 提取數據源 在軟件“中醫疾病”中輸入“手足口病”，提取出徐雯治療手足口病的所有處方。

1.4.2 中藥分析 通過軟件“數據分析”模塊，使用“頻次統計”將所有處方中出現的藥物按頻次由大至小排序。通過“統計報表”模塊，使用“四氣統計”“五味統計”“歸經統計”將出現頻次由大至小排序。

1.4.3 組方規律分析 基于關聯規則方法分析藥物組合，設置支持個數為20(藥物組合在處方中出現的頻次)、置信度為0.96(當A藥出現，B藥出現的概率)，并按藥物組合出現頻次由大至小進行排序，選擇“規則分析”對藥物組合進行分析。

1.4.4 新方分析 基于聚類分析方法對藥物間關聯情況進行分析，設置相關度為 8 和懲罰度為2，得到方劑中藥物間的關聯度，并采用復雜系統熵聚類法分析藥物核心組合，最后運用無監督熵層次聚類算法提取新處方。

2 結果

2.1 藥物頻次分析

表1示，納入徐雯手足口病處方102首，涉及藥物62味。高頻藥物有金銀花(80次)、生地黃(67次)、淡竹葉(61次)、蒲公英(56次)、夏枯草(50次)等。使用頻次≥30次的藥物有14 味，按頻次從高至低排序。

表1 徐雯102首治療手足口病處方高頻藥物情況比較(≥30 次)

2.2 藥物歸經分析

表2示，將經過篩選處理后的102處方中藥物歸經進行統計，出現頻次排在前幾位的分別是肝、心、肺。

表2 處方中藥物歸經分布分析比較

2.3 藥物性味分析

表3示，對102處方中的藥物進行四氣五味統計，四氣出現頻次排在前三位的分別是寒、涼、平，五味排在前三位的是苦、甘、辛。

表3 中藥處方中四氣、五味分布比較

2.4 基于關聯規則的方劑組方規律分析

表4、5圖1示，設置支持個數為20(藥物組合在處方中出現的頻次)、置信度為0.96(當A藥出現，B藥出現的概率)，按照藥物組合頻次由高至低排序，得到常用藥對及組合16個。對處方藥物進行關聯規則分析。

表4 支持度個數≥20條件下藥物組合頻次比較

圖1 藥物關聯規則網絡展示圖

2.5 基于熵聚類的方劑組合規律研究

2.5.1 基于改進互信息法的藥物間關聯度分析 表6示，設置相關度為8、懲罰度為2進行聚類分析，得到方劑中2藥物間的關聯度，將關聯系數≥0. 04的藥對列表，得出16味藥物的核心組合。

表5 關聯規則分析比較(置信度≥0.96)

表6 藥物間關聯度分析結果(關聯系數≥0. 04)

2.5.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析 表7示，以改進互分析法的藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度和懲罰度進行約束，基于復雜系統熵聚類法進行聚類分析，演化出26組潛在的3～4 味核心藥物組合。

表7 潛在核心藥物組合

2.5.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析 表8示，在以上藥物核心組合基礎上，運用無監督熵層次聚類算法，提取出13首新處方。

表8 基于無監督熵層次聚類候選新方組合

3 討論

手足口病在中醫古籍中尚無專門記載，根據流行病學及其臨床特征，屬于中醫學“濕溫病”范疇，目前對其診治多以清熱解毒祛濕為原則[4]。本研究借助中醫傳承輔助系統平臺(V2.5) 軟件，通過統計顯示，處方中出現頻次較高的藥物有金銀花、生地黃、淡竹葉、蒲公英、夏枯草、牛膝、知母、苦參、地膚子等，多具有清熱、解毒、利濕、疏風、透疹的效果，其中用藥頻次排前4位藥物組合后，即是徐雯常用方的基礎方加減導赤散。加減導赤散即導赤散加減金銀花、蒲公英、夏枯草等藥味而成，具有上清心火、下利小便的功效。從藥物歸經及四氣五味統計中可以看出，藥物性味以苦寒為主，主歸心肝脾三經。從藥物關聯規則可以看出，常用的藥對有金銀花-生地黃、生地黃-淡竹葉、金銀花-生地黃-淡竹葉、金銀花-淡竹葉-生地黃、淡竹葉-生地黃-金銀花、淡竹葉-生地黃-蒲公英、生地黃-蒲公英-夏枯草等，核心藥物更加突出，凸顯示出加減導赤散的方底，體現其用藥的集中性。

通過軟件分析而得出的上述藥物及其藥物組合，基本符合徐雯對小兒手足口病的辨證論治經驗。徐雯根據臨床經驗，歸納總結小兒手足口病病因病機，認為心脾積熱是主要病機。由于小兒肺為嬌臟，溫邪上受首先犯肺，肺衛癥狀為疾病的早期表現。但由于小兒乃純陽之體，感邪后迅速化熱入里。《黃帝內經》云：“手少陰之經通于舌，足太陰之經通于口。”心脾二經積熱，上炎口舌，則口舌生瘡；脾主四肢，足太陰脾經起于足部，少陰心經止于手部，氣血受熱、熱毒外發肌膚，可出現心脾二經循行部位肌膚皰疹、斑疹等，以手足居多，此期為典型的癥狀期。因此肺衛癥狀持續時間較短，癥狀期持續時間較長，且若此期不能得到及時有效的治療，則熱邪易化火內傳心營，致神昏譫語、四肢抽搐等。故徐雯認為，治療心脾積熱是其主要病理基礎，故在臨床上以清心瀉脾、解毒利濕為基本治療原則，并根據次癥輔以加減。

此外，通過熵層次聚類挖掘得到26個新的潛在藥物核心組合[5]，其中有清熱疏風利咽類，如荊芥、防風配伍薄荷、牛蒡子，石膏、知母配合扁豆花、蟬蛻，板藍根、牛蒡子配伍薄荷、車前草；有健脾益氣類，如茯苓、白術配伍谷芽、麥芽，茯苓、布渣葉配伍山楂、麥芽；有清熱祛濕透疹類，如淡竹葉、車前草配伍土茯苓、地膚子；有清熱解毒利尿類，如車前草、滑石配伍澤瀉、牛膝；有滋陰潤肺化痰類，如貝母、石斛配伍法半夏、杏仁，這些潛在藥對散見于處方之中，多數是針對次要癥狀或根據病情輕重體質不同而設。同時，在上述潛在核心藥物組合的基礎上，進一步提取出13個組合新方[6]。從理論角度分析，組方10同組方3較為貼近徐雯的診治思路。而從處方藥物組成角度分析，其他新的藥物組方則為臨床診治提供了新思路。如組方1，方中牛膝、澤瀉可引熱下行，車前草、滑石可利尿通淋，引熱從小便而去，同時車前草具有清心除煩之功效。亦如《本草拾遺》中記載：“利大小便，令人心寬下氣”[7]，諸藥共奏利尿通淋、清心除煩之功效，可用于診治手足口病癥見煩躁劇烈、尿赤、尿痛者。組方3同組方9都具有固護脾胃之意。根據《金匱要略》中記載“上工治未病……見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，徐雯指出小兒肺脾常不足，心肝多有余，因此在臨床診治中要注意固護小兒脾胃之氣，健脾又可化濕運濕，且手足口病患兒后期因疾病消耗或藥物攻伐多正氣虧虛，故在疾病后期恢復階段可給予茯苓、白術、薏苡仁等藥味以健脾胃之氣。所得新方多配伍精煉，但具體用量及臨床效果尚有待進一步商榷。通過借助中醫傳承輔助系統平臺(V2.5)軟件對名老中醫經驗的用藥規律進行數據挖掘，初步展示了徐雯診治小兒手足口病處方用藥規律及臨床思路，也為深入分析、挖掘名老中醫學術經驗提供了良好平臺。