卵巢儲備功能減退的中醫(yī)病因病機分析及辨治概要?

鄭 偉，鄭 敏，張 芳，張若亁，劉金星

(1.山東中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，濟南 250014； 2. 山東青島中西醫(yī)結合醫(yī)院婦科，山東 青島 266002； 3.棗莊市中醫(yī)醫(yī)院針灸科，山東 棗莊 277000； 4. 山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院婦科，濟南 250014)

卵巢儲備功能反映了女性生殖內分泌的潛能，取決于卵巢內庫存卵泡的數量和質量，代表了卵泡生長發(fā)育并形成可受精卵母細胞的能力[1]。然而很多原因會引起女性卵巢儲備功能的下降或過早衰退，出現月經稀發(fā)、月經量少、閉經、自然流產、不孕等生殖內分泌功能紊亂表現[2]。卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve，DOR)是女性生育能力下降的危險信號，指卵巢內卵母細胞的數量減少和 (或)質量下降，同時伴有抗苗勒管激素水平降低，竇卵泡數減少，卵泡刺激素水平升高[3]。DOR臨床上亦稱為卵巢儲備功能低下(decreased ovarian reserve，DOR)[4]、卵巢儲備功能下降(decreasing ovarian store,DOS)[5]，該病的臨床發(fā)病率逐年升高，且有向低齡化發(fā)展的趨勢，如不及時治療會進一步發(fā)展成卵巢早衰[6-7]。

中醫(yī)學雖沒有“卵巢儲備功能減退”的記載，但此證符合清·傅山《傅青主女科》“年未老經水斷”的論述，即“女子七七而天癸絕，有年未至七七而經水先斷者”[8]。 此外，該病引起的月經異常、生育能力下降的表現屬于中醫(yī)學“血枯”“經閉不通”“血滯”“月水不通”“無子”等范疇。本文從中醫(yī)理論出發(fā)，探究DOR的病因病機分析及辨證概要，以期為中醫(yī)藥治療DOR提供科學的理論依據。

1 病因

綜合歷代醫(yī)家對本病的認識和研究，本病的病因無外乎外感六淫、七情內傷、生活失度及稟賦不足等原因引起的臟腑、經絡、氣血功能失調，以致月經失信，胎孕難成。

1.1 外感六淫

DOR的患者多是育齡期女性，經歷經孕產乳特殊的生理過程后屢傷氣血，正虛易感邪。六淫邪氣中寒熱濕邪易侵襲機體，損傷臟腑氣血陰陽，影響機體正常的生理功能。如久感寒邪致機體陽氣虛損，感受熱邪致機體陰血不足，感受濕邪易產生痰飲瘀血等病理產物。《圣濟總錄·婦人血氣門》云：“凡月水不利，有因風冷傷于經絡，血氣得冷則澀而不利者。[10]”

1.2 七情內傷

隨著現代女性社會角色的轉變，來自工作、學習、生活等多方面的精神壓力倍增，情志損傷對女性甚為嚴竣，其中怒思恐對本病影響較大。情志刺激不僅損傷氣機，而且損傷相應的臟腑功能。如怒傷肝、思傷脾、恐傷腎，此三臟與月經的來潮及胎孕的發(fā)生又至關重要。《萬氏婦人科》云：“女子經閉不行其候有三……憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而經不行者。[11]”

1.3 生活失度

《素問·上古天真論篇》記載的養(yǎng)生方法是“法于陰陽，和于術數，食飲有節(jié)，起居有常，不妄作勞”[9]，所以才能形與神俱，盡終其天年。而現代女性普遍存在勞動強度大、作息不規(guī)律、刻意瘦身減肥、過度暴飲暴食等現象，即 “竭其精，耗其真”，不僅破壞機體陰陽平和的生理狀態(tài)，還會導致臟腑、經絡、氣血功能受損，影響女性生殖和內分泌功能。

1.4 稟賦不足

中醫(yī)學認為月經的產生是臟腑、經絡、氣血協調作用于胞宮的周期性生理變化，月月如期，經常不變；妊娠是男精壯、女經調，媾精于氤氳而形成。若臟腑先天稟賦不足或后天失養(yǎng)虧虛，則氣血無力化生，胞宮空虛，經血無源，胎孕難成。《醫(yī)學正傳》云：“月經全賴腎水施化，腎水既乏，則經血日以干涸。[12]”

2 病機

中醫(yī)學認為“腎-天癸-沖任-胞宮”是女性經帶胎產產生的中心環(huán)節(jié)，該軸以腎氣為主導，任何一個環(huán)節(jié)失調都會引起生殖功能的失調。DOR的發(fā)生無外虛實兩端，虛者系腎虛為主，多臟腑功能失調并見，精氣血不足致胞宮失養(yǎng)；實者因氣血津液疏布代謝異常，引起氣滯、瘀血、痰飲瘀滯致胞脈不通。

2.1 腎虛為主，多臟腑功能失調并見

2.1.1 腎精虧虛 中醫(yī)學認為“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”腎為天癸之源，沖任之本，氣血之根，與胞宮相系，所以月經的至與竭、胎孕的成與敗與腎氣盛衰密切相關。腎氣盛則月事以時下，形盛有子；腎氣衰則地道不通，形壞無子。此外，腎臟有先天之精，是生命的源動力，腎中陰陽是五臟陰陽之根本，五臟陰陽虧虛最終也會累及與腎。所以腎精虧虛是DOR發(fā)生的主要病機。典籍中記載：“經水出諸腎……腎氣本虛，又何能盈滿而化經水外泄？[8]”“婦人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也”[10]。

2.1.2 腎虛及肝，肝郁伐腎 五行之中，腎屬水，肝屬木，肝為腎之子。肝藏血，腎藏精，精血同為水谷精微所化生。腎虛精虧或肝血不足，日久均會耗傷精血，使沖任失養(yǎng)、經血乏源，甚至不能攝精成孕。女子以血為本，經孕產乳數傷于血也，血虛日久傷陰，肝腎之陰匱乏，陰虛無為斂陽，女子出現陰虛陽亢的表現，月經量少疏至，且易烘熱汗出，急躁易怒，失眠多夢。此外，肝主疏泄喜條達惡抑郁，若肝失疏泄，經絡阻滯，肝氣不入腎則腎水、肝血不得疏布，血失通暢，脈道滯澀，氣血無以順利下達胞宮，血海不能滿溢而致月經量少甚則閉經。《傅青主女科》云：“夫經水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣。[8]”

2.1.3 先天不足，后天失養(yǎng) 脾胃為后天之本，氣血生化之源，化生水谷精微充養(yǎng)五臟，腎中精氣亦有賴于脾運化水谷精微的充養(yǎng)才能充盛。然脾陽根于腎陽，脾之運化功能需借助腎陽的溫煦。先天溫養(yǎng)后天，后天培補先天，兩臟相互資助，精血充足才能沖任盈滿。《傅青主女科》謂：“脾非先天之氣不能化，腎非后天之氣不能生。[8]”若脾胃久虛，化源不足，氣血虧虛，腎精無所生，天癸無所養(yǎng)，經水停閉不行；脾腎同主水液運化，脾腎虧虛則水液運行受阻，停滯成瘀，瘀阻經絡，血行不暢。《景岳全書》中指出：“調經之要,貴在補脾胃以資血之源,養(yǎng)腎氣以安血之室，知斯二者，則盡善也。[13]”

2.1.4 心腎不交，水火失濟 “心為五臟六腑之大主。”心主宰全身血脈，心血旺盛則血流順暢。心屬火藏神，腎屬水藏精。心火與腎水上下相通，陰陽相濟，心火不亢腎水不寒，機體處于陰陽平和的狀態(tài)。若心氣郁結、心火充盛不降，腎水不升則血脈凝滯進而經水停閉，加重陰陽失衡的狀態(tài)。《女科經綸》中有“女子不月，血滯病也。原其本，則得之心氣不通。故不治其血而治其心”的記載[14]。此外，腎中相火與心中君火各安其位，相互溫煦，一方受損累及另一方，致心腎陽虛，血為寒凝，壅滯脈中，血行不暢。

2.1.5 肺陰不足，腎虛水犯 肺主氣司呼吸，調暢全身的氣機。肺氣充盛，氣機調暢則血行正常。肺五行屬金，為腎之母，金充則水足，肺氣旺則腎精充，肺氣清肅下行，可保腎陰而助腎水。若肺虛不能輸布津液以滋腎，阻礙腎水化生，使經血不足。《素問·水熱論篇》強調水液代謝障礙：“其本在腎，其末在肺”[9]。

2.2 氣血津液疏布代謝異常

氣血津液是機體生命活動重要的物質基礎，然各種原因致臟腑功能失調，進而引起氣血津液代謝異常變化。如氣機不暢受阻較甚，局部阻滯不通，是謂氣滯；氣化不利，水濕停聚形成痰飲；氣失于推動或固攝，血行不暢，血液停積而成瘀血。氣滯、瘀血及痰飲阻滯氣血運行，沖任受阻，血海阻隔；阻隔日久影響新血生成則氣血不足，沖任失養(yǎng)。《靈樞·五音五味》云：“血行不暢而致血脈瘀阻，沖任失調，胞宮閉阻。[9]”《諸病源候論》云：“若風冷入于子臟，則令臟冷，致使無兒；若搏于血，則血澀壅，亦令經水不利，斷絕不通。[15]”《婦科切要》曰：“肥白婦人，經閉而不通者，必是濕痰與脂膜壅塞之故也。[16]”

綜上，DOR的病機屬本虛標實，臟腑機能虛損為本，氣滯痰飲瘀血等病理產物為標。其中以腎虛為主導，病位在沖任胞宮，變化在氣血，表現為經水漸斷，胎孕難成(見下圖)。

3 古今辨治

清·傅山精于婦科，且對“年未老經水斷”以詳細的論述及辨證。傅山在辨治月經病時強調“經水出諸腎”“腎水足則月經多，腎水少則月經少”。而經水早斷的根源在于腎虛，認為“腎氣本虛，又何能盈滿而化經水外泄耶”[9]！然而腎水的化生與心肝脾關系密切相關，心肝脾氣虛則腎氣無以化生，心肝脾經郁則腎氣郁而不宣。傅山擬方益經湯治療“年未老經水斷”，心肝脾腎四經同治，補腎的同時注重防護心肝脾氣。方中重用熟地大補腎水為君藥，白術、山藥、杜仲補后天養(yǎng)先天使腎精充足為臣藥，人參、當歸、棗仁益氣養(yǎng)血、安神養(yǎng)心，白芍、柴胡、丹皮疏肝解郁使氣機通暢共為佐藥。全方“妙在補以通之，散以開之”，大補腎水使腎精充盛，解心肝脾氣之郁使精溢而經水自通。該方體現了中醫(yī)學治療DOR的基本辨證思路，以補腎為主，輔以調節(jié)多臟腑功能，對現代醫(yī)家治療DOR也有重要的指導意義。

現代學者廣泛應用益經湯開展DOR的臨床及實驗研究，療效顯著。趙協慧[17-18]等觀察益經湯對卵巢去勢大鼠血清激素水平、子宮組織形態(tài)及脂質代謝的影響，結果顯示益經湯可以升高去勢大鼠的E2水平，降低FSH水平,改善子宮內膜的厚度,增加腺體數目,糾正脂代謝紊亂的狀態(tài)，降低總膽固醇和低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。李麗美[19-20]等在益經湯的基礎上去白術、山藥、生棗仁、丹皮，加丹參、菟絲子，易人參為黨參擬方加減益經湯治療腎虛肝郁型DOR。該方重培本、輕疏泄，腎肝脾三臟同調，具有補腎疏肝、健脾活血之功。治療3個月經周期后可以明顯降低患者bFSH、bLH，升高bE2、AMH，增加AFC，改善患者月經異常及腎虛肝郁臨床癥狀，提高臨床妊娠率，療效明顯優(yōu)于西醫(yī)的激素替代療法。

此外，許多學者還從不同角度開展中醫(yī)藥治療DOR的研究。劉金星[21]認為，卵泡的發(fā)育以腎精充盛為基礎，腎虛乏源則卵泡無從潤養(yǎng)，卵泡生長遲緩或異常。故DOR不孕的根本病機是腎精虧虛，天癸受損，不能攝精成孕，勉強妊娠后又因腎虛胎元不固致胎漏或墮胎，治療以補腎填精為主，采取預培其損、防治結合的方案分階段周期性預處理干預。陳瑞雪[22]認為，DOR病程長，久病入絡又多挾瘀，故將病機歸納為腎虛(腎氣虛、腎陽虛、腎陰虛、陰陽俱虛)，多兼脾虛、肝郁、血瘀、痰濕或痰火，其中運用陽和湯加減治療陽虛寒凝血瘀型DOR引起的復發(fā)性流產，療效顯著。齊聰[23]認為，腎對女性卵巢生理功能的實現有決定性作用，而腎氣的充盛離不開后天脾胃的滋養(yǎng)，所以本病與脾腎兩虛有關。卵巢低反應患者在控制性超促排卵后給予補腎健脾中藥，可以增加獲卵數和優(yōu)質胚胎數，提高臨床妊娠率[24]。周惠芳[20]認為，心腎水火升降功能的失調是DOR的主要原因，本癥月經失調實為心-腎-子宮軸主導的子宮藏瀉功能失調的外在表現，諸如煩躁易怒、失眠系相火偏旺、心腎不交所致，然這些癥狀的程度與FSH呈正相關，以六味地黃湯為主方治療可有效調整月經周期，改善患者的內分泌激素水平。

隨著DOR病因病機的深入研究，中醫(yī)藥治療DOR的作用靶點不斷明確，并在治療及預防DOR方面發(fā)揮更大的作用。但同時也存在以下亟待解決的難點：一是治療周期不規(guī)范。臨床上常用的治療方案多為3或6個月，然而DOR患者月經周期表現各一，所以治療周期差異性大；二是藥理機制不完善。DOR的治療多是復方制劑，中藥配伍規(guī)律、量效關系研究不夠深入，且復方制劑的穩(wěn)定性和重復性也有待考證；三是動物模型標準不統一。目前DOR模型方法有十數種，多屬藥物損傷性模型，不符合DOR患者臨床發(fā)病機制，且用藥的時間和劑量也沒有統一的標準。