免疫抑制劑治療IgA腎病療效與安全性的網狀Meta分析

何文君,孫敏,王儉勤

(蘭州大學第二醫院腎內科,蘭州 730000)

IgA腎病是腎小球腎炎最常見的類型，也是終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的重要原因。IgA腎病臨床表現多樣，盡管常遵循良性臨床過程，但仍有15%～20%經活組織檢查證實的IgA腎病患者在患病10年內進入ESRD，對于病程長達20～30年的患者，有30%～40%進展為ESRD[1]。因此，早診斷和有效的干預對IgA腎病治療非常重要。

目前IgA腎病治療方案的選擇仍存在爭議，2012年改善全球腎臟病預后組織IgA腎病診治指南[2]為臨床治療提供了一定的參考，但仍缺乏較高質量的證據支持。該指南指出腎素-血管緊張素系統抑制劑(renin-angiotensin system inhibitor，RASI)是24 h尿蛋白定量(24-hour urine total protein，UTP)>1 g和(或)伴高血壓IgA腎病患者的一線治療藥物，但RASI在IgA腎病中的應用尚有一些問題存在爭議。大多臨床試驗顯示，RASI可延緩IgA腎病患者腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)下降速率，但其能否降低患者ESRD風險仍不明確[3-4]；歐洲VALIGA研究發現[5]，牛津MEST分型的獨立預測價值可因糖皮質激素/免疫抑制劑的介入而降低，表明糖皮質激素/免疫抑制劑有一定的干預作用。但目前我國多中心、大樣本量的TESTING臨床試驗結果顯示，糖皮質激素有延緩腎功能進展的作用，但同時增加了嚴重感染等不良反應發生率，提示糖皮質激素治療 IgA腎病風險或超過其收益[6]。同時，有許多IgA腎病患者對糖皮質激素治療不敏感，且腎活組織檢查通常具有更高的Lee分級，此時免疫抑制劑的使用不可避免。盡管臨床已較廣泛地應用免疫抑制劑，但不同方案療效的優劣缺乏研究。本研究旨在通過網狀Meta分析評估不同免疫抑制劑治療IgA腎病的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1檢索策略 采用主題詞與自由詞相結合的方式，檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、知網、萬方數據庫和中國生物醫學文獻數據庫(CBM)，檢索時限為建庫至2019年3月1日，無語種限制。主要中文檢索詞：“IgA腎病”和(“免疫抑制劑”或“硫唑嘌呤”或“嗎替麥考酚酯”或“來氟米特”或“環磷酰胺”或“他克莫司”或“環孢素A”)。主要英文檢索詞：(“Glomerulonephritis,IGA” OR “IgAN” OR “IgA nephropathy” OR “Immunoglobulin A nephropathy” OR “IgA nephritis” OR “Bergers Disease”)AND(“immunosuppressive agents”OR “azathioprine” OR “mycophenolate mofetil” OR “leflunomide” OR “cyclophosphamide” OR “tacrolimus” OR “ciclosporin A”)，同時瀏覽每篇檢索文章的參考文獻，以確定沒有忽略相關研究。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準：①研究對象為經腎活組織檢查證實的原發性IgA腎病。②干預措施需包括硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)、來氟米特(leflunomide，LEF)、環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)、環孢素A(ciclosporin A，CsA)、他克莫司(tacrolimus，TAC)其中之一。③主要結局指標：尿蛋白，不良事件；次要結局指標：完全緩解，部分緩解，血肌酐(serum creatinine，Scr)，GFR，ESRD或肌酐倍增人數。④研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。排除標準：①基礎實驗、個案報道、綜述、系統評價、會議摘要等；②重要資料報道不全，聯系作者未予回復。

1.3數據提取和質量評估 由兩位作者(何文君，孫敏)獨立進行數據提取和質量評估，通過討論達成一致。對所有可能符合條件的引文進行仔細閱讀，提取數據包括第一作者姓名、發表時間、國家、樣本量、隨訪時間、Scr、eGFR、UTP、達到臨床緩解(完全緩解+部分緩解)、進展為ESRD或肌酐倍增人數、不良事件。采用Cochrane協作網偏倚風險評價工具對納入的文獻進行質量評價，按照隨機方法、分配隱藏、盲法，資料是否完整，選擇性結局報告及其他偏倚來源等方面進行文獻的質量評價。

1.4統計學方法 采用Stata 15.0軟件進行數據分析與圖形繪制。二分類數據采用危險比(risk ratio，RR)及其95%置信區間(confidence interval，CI)為效應分析統計量，連續性數據采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)及其95%CI為效應分析統計量。以不一致因子(inconsistency factor，IF)及其95%CI評價各閉環的一致性，當IF值95%CI包含0時，視為一致性較好，直接證據和間接證據非常一致，則采用一致性模型進行分析，反之采用非一致性模型。通過繪制漏斗圖識別干預網絡中是否存在小樣本效應的證據。采用累積排序概率圖下面積(surface under the cumulative ranking，SUCRA)對所有納入的免疫抑制劑進行排序，以確定各干預措施治療IgA腎病的優劣，SUCRA越大表明效果越好。

2 結 果

2.1文獻檢索結果及文獻基本信息 初檢共獲得3 777篇相關文獻，經逐層篩選，最終納入34篇RCTs[7-40]，共2 587例患者，見圖1。本研究共包含了11種干預措施：AZA+糖皮質激素，LEF，LEF+糖皮質激素，CTX+糖皮質激素，MMF，MMF+糖皮質激素，CsA+糖皮質激素，TAC，TAC+糖皮質激素，糖皮質激素，RASI。各研究的基本特征及用藥方案見表1，偏倚風險評價見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2不同免疫抑制劑治療IgA腎病的有效性

2.2.1降尿蛋白 共計納入34篇文獻[7-40],包含2 587 例患者，網絡關系見圖3a，一致性檢驗見圖4a；漏斗圖顯示研究較為對稱，大部分研究位于頂部，但少部分研究在漏斗下部及外部，不排除存在小樣本效應或發表偏倚的風險，見圖5a；各免疫抑制劑減少UTP方面，單用MMF(SUCRA 83.6%)是最有效的措施，其次為單用糖皮質激素(SUCRA 72.8%)，LEF聯合糖皮質激素(SUCRA 72.6%)，TAC聯合糖皮質激素在減少尿蛋白方面療效最弱(SUCRA 25.6%)，見圖6a、表2。

2.2.2達到臨床緩解(部分緩解+完全緩解) 共計納入23篇文獻[8,12,14,16-19,21,23-27,29,31-34,36-40],包含1 373例患者，網絡關系圖見圖3b，一致性檢驗見圖4b，漏斗圖顯示研究整體上呈對稱分布，大多數位于漏斗上部，可認為該研究偏倚較小，見圖5b；在誘導患者臨床緩解療效方面,MMF聯合糖皮質激素治療效果最好(SUCRA 78.8%)，其次為單用糖皮質激素(SUCRA 61.9%)，TAC聯合糖皮質激素(SUCRA 55.6%)，以及LEF聯合糖皮質激素(SUCRA 51.8%)，AZA與糖皮質激素聯用誘導臨床緩解的作用最弱(SUCRA 20.1%)，見圖6b、表2。

2.3延緩腎功能進展

2.3.1延緩eGFR的降低 共計納入18篇文獻[8,10-15,19，21-22,24,30,33-36,39-40],包含1 485例患者，網絡關系圖見圖3c，一致性檢驗見圖4c，漏斗圖顯示研究整體上呈對稱分布，部分研究在漏斗下部及外部，不排除存在小樣本效應或發表偏倚風險，見圖5c；延緩GFR降低方面，LEF聯合糖皮質激素效果最顯著(SUCRA 83.6%)，其次為CsA聯合糖皮質激素(SUCRA 72.8%)，單用LEF(SUCRA 72.6%)。但單用MMF在延緩eGFR降低方面療效欠佳，見圖6c、表2。

2.3.2降低血肌酐水平 共計納入20篇文獻[12-13,15-18,21,23,25-26,28-30,32-33,35-39],包含1 656例患者，網絡關系圖見圖3d，一致性檢驗見圖4d，漏斗圖顯示研究整體上呈對稱分布，大多數位于漏斗上部，可認為該研究偏倚較小，見圖5d；在降低血清肌酐方面，LEF聯合糖皮質激素治療效果最好(SUCRA 87.1%)，其次為單用RASI(SUCRA 81.5%)，以及MMF聯合糖皮質激素(SUCRA 70.4%)，單用LEF作用最弱(SUCRA 15.1%)，見圖6d、表2。

表1 納入文獻基本特征

續表1

續表1

圖2 偏倚風險評估表

2.4治療安全性

2.4.1ESRD或肌酐倍增 共計納入7篇文獻[7,9,12,21，28,30,35],包含50例患者，網絡關系圖見圖3e，納入研究未形成閉合環；漏斗圖顯示研究整體上呈對稱分布，但部分研究在漏斗下部，不排除存在小樣本效應或發表偏倚的風險，見圖5e；在阻止ESRD或肌酐倍增方面,單用MMF效果最顯著(SUCRA 85.3%),其次為AZA聯合糖皮質激素(SUCRA 74.8%)，以及LEF聯合糖皮質激素(SUCRA 61.6%)，單用糖皮質激素療效最差(SUCRA 14.7%)，見圖6e、表2。

2.4.2不良事件 共計納入34篇文獻[7-40],包含2 587例患者，網絡關系圖見圖3f,一致性檢驗見圖4f，漏斗圖顯示研究整體上呈對稱分布，但部分研究在漏斗下部，同樣地不排除存在小樣本效應或發表偏倚的風險，見圖5f；對于預防不良事件的發生，單用糖皮質激素不良事件發生率最低(SUCRA 71.3%)，其次為AZA聯合糖皮質激素(SUCRA 70.7%)，TAC聯合糖皮質激素(SUCRA 61.6%)；但MMF聯合糖皮質激素治療不良事件發生率最高(SUCRA 14.6%)，見圖6f、表2。

3a：尿蛋白；3b：臨床緩解(完全緩解+部分緩解)；3c：估算的腎小球濾過率(eGFR)；3d：血肌酐(Scr)；3e：ESRD或肌酐倍增；3f：不良事件；A：硫唑嘌呤(AZA)；B：來氟米特(LEF)；C：環磷酰胺(CTX)；D：嗎替麥考酚酯(MMF)；E：環孢素A(CsA)；F：他克莫司(TAC)；G：糖皮質激素；H：腎素-血管緊張素系統抑制劑(RASI)；Z：安慰劑；節點大小(藍色)對應樣本量，直線連接表明兩者之間存在直接比較，若兩點之間沒有連線表示原始研究沒有進行直接比較，連線粗細表示納入的所有研究中應用了這兩種干預措施的研究數目

4a：尿蛋白；4b：臨床緩解(完全緩解+部分緩解)；4c：估算的腎小球濾過率(eGFR)；4d：血肌酐(Scr)；4e：不良事件；Loop：閉合環；Loop-specific：閉合環區間；IF：不一致因子；truncated：被截的；Heterogeneity：異質性

3 討 論

IgA腎病是最常見的腎小球疾病，占原發性腎小球疾病的45%～50%，80%的IgA腎病患者為青少年，且大多數患者病情呈慢性進行性發展。近5年(2014—2018年)大量試驗證明[21,24,35]，免疫抑制劑可降低IgA腎病患者尿蛋白并延緩腎功能進展，對于糖皮質激素治療不敏感及特殊病理類型患者療效尤為顯著?，F基于對IgA腎病早期循環及腎小球系膜區IgA增多所致一系列炎癥及免疫機制所致腎小球損害研究的深入，免疫抑制劑被廣泛用于IgA腎病的治療。

MMF可非競爭性抑制次黃嘌呤核苷酸脫氫酶，從而抑制淋巴細胞增殖。目前，關于MMF治療IgA腎病的各臨床結論不一，仍存在爭議。既往有關IgA腎病患者應用MMF的研究存在相互矛盾的結果[28-31,41],Frisch等[28]和Maes等[30]的研究結果相似，MMF組與對照組(支持治療)在降尿蛋白與延緩GFR進展方面差異均無統計學意義。Frisch等[28]研究中MMF組進入ESED患者多于對照組(5/17比2/15)。但在亞洲進行的類似研究卻得出截然相反的結果，陳香美等[31]研究表明，對于Lee Ⅳ～Ⅴ級伴中重度間質炎細胞浸潤、UTP>2 g的IgA腎病患者，MMF在降蛋白尿幅度、作用持久性及降血脂等方面優于激素療法，且未見明顯不良反應。研究發現，MMF具有短期內降低尿蛋白及長期的腎臟保護作用[29,41]。一項Meta分析發現，在亞洲人群中，與安慰劑或激素單藥治療相比，MMF單藥治療具有顯著的臨床療效，但不良反應(如感染、胃腸道癥狀、血液系統病變)有所增加[42]。Liu等[18]發現，與CTX聯合糖皮質激素相比，MMF聯合糖皮質激素治療重型IgA腎病患者臨床緩解率更高，且不良事件較少，表明MMF在降低尿蛋白、延緩ESRD發生及肌酐倍增方面效果顯著，但單用或聯合糖皮質激素均導致較高的不良事件發生率。目前MMF的臨床應用相對較廣泛，但其安全性和有效性仍需要多中心、大樣本、高質量的RCT研究闡明。LEF為具有抗增殖活性的異唑類免疫抑制劑，可抑制酪氨酸激酶活性。一項長達2年、多中心的RCT研究發現，與單用替米沙坦相比，LEF可顯著降低IgA腎病患者的尿蛋白、Scr及尿酸水平，提高eGFR，且不良事件發生率低[13]。本研究進行的網狀Meta分析結果顯示，LEF聯合糖皮質激素可有效降低IgA腎病患者的尿蛋白、延緩eGFR降低和Scr升高，且不良事件較少，同時，LEF聯合糖皮質激素的治療效果優于單用LEF。

5a：尿蛋白；5b：臨床緩解(完全緩解+部分緩解)；5c：估算的腎小球濾過率(eGFR)；5d：血肌酐(Scr)；5e：ESRD或肌酐倍增；5f：不良事件；A：硫唑嘌呤(AZA)；B：來氟米特(LEF)；C：環磷酰胺(CTX)；D：嗎替麥考酚酯(MMF)；E：環孢素A(CsA)；F：他克莫司(TAC)；G：糖皮質激素；H：腎素-血管緊張素系統抑制劑(RASI)；Z：安慰劑

CTX屬于細胞毒類免疫抑制劑，其實質為氮芥類衍生物，進入人體后被肝臟或腫瘤組織中的磷酸酶或磷酰胺酶水解為具有活性的磷酰胺氮芥，不僅可抑制免疫球蛋白分泌和B細胞分化，也可抑制T細胞活性，減少炎癥因子釋放，改善機體炎癥反應。Rauen等[21]和張小榮[22]研究發現，對于初始腎損傷更嚴重的IgA腎病患者，激素聯合CTX能顯著降尿蛋白，但在延緩疾病進展及提高腎臟生存率方面與單用激素作用相同，本研究結果與上述研究結論類似。AZA屬于非特異性細胞毒藥物，對細胞免疫和體液免疫均有明顯作用。早期研究發現，AZA聯合糖皮質激素、華法林、雙嘧達莫較單用華法林、雙嘧達莫，可有效降低彌漫系膜增生IgA腎病患兒的尿蛋白并延緩腎小球硬化[11]；同樣，Yoshikawa等[10]的研究設計證實了彌漫系膜增生IgA腎病患兒應用AZA聯合糖皮質激素在降尿蛋白方面優于單用糖皮質激素；Kim等[43]的研究證實了AZA聯合激素治療既可以控制IgA腎病急性期的炎癥活動，亦可改善兒童IgA腎病的遠期療效。但Pozzi等[9]針對成年IgA腎病患者的研究發現，聯合治療組與單用AZA組的尿蛋白及腎臟5年生存率比較差異無統計學意義，即在糖皮質激素中加入低劑量AZA并不能為IgA腎病患者提供額外收益，并可能增加不良事件的發生風險。本篇網狀Meta分析結果顯示，與其他免疫抑制劑相比，AZA在降尿蛋白、誘導臨床緩解、延緩GFR降低等方面療效并不顯著，但AZA延緩ESRD發生的作用僅次于MMF，且不良事件在各免疫抑制治療方案中相對較少。

6a：尿蛋白；6b：臨床緩解(完全緩解+部分緩解)；6c：估算的腎小球濾過率(eGFR)；6d：血肌酐(Scr)；6e：ESRD或肌酐倍增；6f：不良事件；A：硫唑嘌呤(AZA)；B：來氟米特(LEF)；C：環磷酰胺(CTX)；D：嗎替麥考酚酯(MMF)；E：環孢素A(CsA)；F：他克莫司(TAC)；G：糖皮質激素；H：腎素-血管緊張素系統抑制劑(RASI)；Z：安慰劑；SUCRA：累積排序概率圖下面積；Rank：排序

表2 SUCRA排序圖

CsA和TAC均為鈣調磷酸酶抑制劑。CsA可抑制T淋巴細胞的活化和白細胞介素-2的產生，改善腎小球基膜的通透性。Xu等[33]研究表明，與單獨使用糖皮質激素治療Lee Ⅲ～Ⅴ級IgA腎病相比，CsA和中/低劑量潑尼松的聯合治療可有效降低蛋白尿、獲得更高的臨床緩解率。Liu等[34]發現，CsA單獨或聯合糖皮質激素治療均可顯著降低尿蛋白、提高血清白蛋白水平，對于不適合高劑量糖皮質激素治療或對糖皮質激素治療不敏感及復發的IgA腎病患者，CsA均可作為有效替代治療方法。但兩項研究[33-34]樣本量均較小，隨訪時間短，仍需要多中心、大樣本的RCT提供更高的臨床證據。而本篇網狀Meta結果提示，與其他免疫抑制劑相比，CsA聯合糖皮質激素的臨床療效較弱，且不良事件較多。TAC主要通過抑制白細胞介素-2的釋放達到全面抑制T細胞活化以及T輔助細胞依賴B細胞的增生作用。近年來，應用TAC聯合激素治療IgA腎病的報道日漸增多，沈平雁等[39]研究發現，單純激素、激素聯合TAC或聯合CTX在治療伴輕中度腎功能不全的IgA腎病中有較好的控制蛋白尿的作用，且未發現Scr明顯上升，部分激素聯合TAC治療的患者可出現血糖升高，注意監測血藥濃度非常關鍵。日本的一項雙盲隨機對照試驗結果表明，TAC可降低血壓正常的輕至中度蛋白尿IgA腎病患者的尿蛋白，這種作用在服藥16周即可出現，對于無法耐受RASI降壓治療的患者，TAC可作為替代ACEI或ARB的選擇[43]。但另一項長達5年的研究表明，IgA腎病患者短期使用TAC可暫時減少尿蛋白，但無尿蛋白減少和腎功能改善的長期療效[36]。因此，TAC的長期腎臟保護作用有待進一步觀察。近年來，兩項Meta分析結果顯示，TAC可能為IgA腎病患者提供腎臟保護[44-45]。本篇網狀Meta結果提示，TAC誘導IgA腎病患者臨床緩解的效果僅次于MMF聯合糖皮質激素和單用糖皮質激素，且不良事件較MMF/LEF聯合糖皮質激素少。

本研究雖然納入了較多數據，經過嚴格的統計學計算，但仍存在一定的局限性：①在分析中沒有控制各治療措施的劑量，并且糖皮質激素的應用方法也不一致，部分直接口服潑尼松，部分使用甲潑尼龍靜脈沖擊治療；②沒有考慮病理類型的影響；③盡管分析中異質性很低，但檢測到的異質性低可能是由于數據有限。因此，后續需要更多、更大的多中心RCT以獲得更穩定的結果。

綜上所述，對于單用ACEI/ARB無法達到尿蛋白控制目標或血壓過低者、發生激素抵抗或依賴的IgA腎病患者、停用糖皮質激素后復發的患者，以及進展迅速且病理類型嚴重者，免疫抑制劑治療可能作為替代治療的方法。與其他免疫抑制劑相比，MMF在降尿蛋白及延緩ESRD發生方面效果最顯著；而MMF聯合糖皮質激素誘導臨床緩解療效最好；在延緩腎功能進展方面，即降低Scr和減緩GFR降低，LEF聯合糖皮質激素最有效，但MMF或LEF聯合糖皮質激素治療不良事件發生率較高。MMF可能是可供選擇的免疫抑制劑中最好的治療方案，但不良事件發生率高，臨床應用時需平衡利弊。