中國近12年靜脈內平滑肌瘤病病例分析(附5例報道)

邱陽，劉蕓

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院婦產科，北京100050)

靜脈內平滑肌瘤病(intravenous leiomyomatosis,IVL)是一種介于子宮良性平滑肌瘤與肉瘤之間的特殊類型的子宮平滑肌瘤，雖然其組織學上為良性，但可以蔓延至子宮內及子宮外的靜脈系統[1]，進入下腔靜脈、右心房、右心室，甚至肺動脈，引起猝死[2]。1896年Birch-Hirschfeld[3]首次報道了IVL，并認為腫瘤可超出子宮范圍，沿靜脈系統蔓延。1907年，Durck[4]和Hormann[5]首次報道了進入心臟的IVL，稱為心臟內平滑肌瘤病。1959年，Marshall和Morris[6]發表了第一篇英文文獻病例報道。IVL較為罕見，1959—2010年英文文獻報道的IVL病例共298例，占2002—2008年全部生殖道平滑肌腫瘤的0.097%[7]。近年來IVL的相關報道逐漸增多，馬國濤等[8]報道，北京協和醫院2002年11月至2015年1月共收治IVL患者76例，占同期子宮肌瘤病例的0.25%。但國內相關信息多為個案報道，缺乏大宗病例匯總以及特點分析。本研究收集國內近12年中文文獻報道的694例IVL病例，統計分析其發病特征、臨床表現，總結診治要點，并結合首都醫科大學附屬北京友誼醫院收治病例，復習相關文獻。

1 資料與方法

1.1資料檢索 以“靜脈內平滑肌瘤病”“靜脈平滑肌瘤”“子宮靜脈內平滑肌瘤病”為關鍵詞，全面檢索在線中文數據庫中國知網、萬方數據庫，獲取2007年1月至2018年12月有關IVL的所有中文文獻。共獲取文獻135篇，去除重復報道的病例，共694例。

1.2方法 獲取的數據錄入Microsoft Excel，應用軟件的計算功能及繪制圖表功能，對病例的時間、地區分布、性別、發病年齡、病史、臨床表現、血管受累情況、診斷、治療及預后進行分析和描述，并對首都醫科大學附屬北京友誼醫院2010年1月至2019年5月收治的5例IVL病例進行報道。

2 結 果

2.1文獻報道時間及地區分布 近12年相關文獻和報道的病例數整體呈上升趨勢，見圖1。相關文獻報道主要集中在華北(266例，38.3%)、華東地區(200例，28.8%)，東北地區(127例，18.3%)次之，華中(44例，6.3%)、西南(26例，3.7%)、華南地區(16例，2.3%)及西北(15例，2.2%)報道較少。

2.2性別及年齡分布 所有患者均為女性，年齡23～76歲。其中，文獻提供患者準確年齡信息的147例，平均年齡43.6歲。多數患者57.1%(84/147)年齡為41～50歲，見圖2。其余文獻提供的患者平均年齡或中位年齡均為40～50歲。

2.3既往病史 文獻中提及生育史的病例192例，其中181例(94.3%)為經產婦，11例為未產婦。在169例提及月經史的病例中，157例(92.9%)未絕經，12例(7.1%)已絕經。352例提供了子宮肌瘤病史信息的病例中，258例(73.3%)有子宮肌瘤病史，其中66例(25.6%)曾行子宮肌瘤剔除術，48例(18.6%)曾行全子宮或次全子宮切除術，5例(1.9%)曾行全子宮加單側或雙側附件切除術；剩余139例(53.9%)未行手術治療。

IVL：靜脈內平滑肌瘤病

IVL：靜脈內平滑肌瘤病

2.4臨床癥狀 在603例描述臨床癥狀的病例中，查體發現或無明顯癥狀222例(36.8%)，異常子宮出血201例(33.3%)，腹痛腹脹123例(20.4%)，胸悶或呼吸困難100例(16.6%)，下肢水腫76例(12.6%)，心悸45例(7.5%)，暈厥38例(6.3%)，頭暈心慌35例(5.8%)，心前區疼痛5例(0.8%)，乏力4例(0.7%)，布-加綜合征、腹水各2例(0.3%)，面部潮紅、心力衰竭、產后1 d突發心臟停搏各1例(0.2%)。

2.5血管受累情況 在報道的所有病例中，560例提供了腫瘤血管蔓延的范圍，其中319例(57.0%)僅局限于子宮及周圍，27例(4.8%)最遠蔓延至髂靜脈，5例(0.9%)至卵巢靜脈，62例(11.1%)至下腔靜脈，111例(19.8%)至右心房，20例(3.6%)至右心室，16例(2.9%)至肺動脈(37.3%的病例累及下腔靜脈，26.3%的病例累及心臟)。9例出現肺內轉移。47例提供了腫瘤與血管壁的粘連情況，其中38例(80.9%)無任何粘連，2例與髂靜脈粘連，1例與卵巢靜脈粘連，1例與左腎靜脈粘連，4例與下腔靜脈粘連，1例與右心房粘連。研究的病例中，靜脈內瘤栓長度為3.5～64 cm，直徑為0.2～6 cm。

2.6診斷 在有術前診斷信息的132例病例中，116例(87.9%)術前未準確診斷，83例誤診為子宮肌瘤或子宮腺肌病，1例誤診為子宮肉瘤，2例誤診為卵巢腫瘤，5例誤診為右心房黏液瘤，1例誤診為風濕性心臟病，2例誤診為下腔靜脈栓塞或血栓。

2.7治療 在提供具體治療方式的477例病例中，222例(46.5%)行全子宮+雙側附件切除術，160例(33.5%)行全子宮切除術，23例(4.8%)行全子宮+同側附件切除術，14例(2.9%)行子宮肌瘤剔除術，3例(0.6%)行子宮次全切除術。進入子宮外靜脈的病例中，12例行髂靜脈切開取栓，5例行卵巢靜脈切開取栓，1例行腎靜脈切開取栓，72例行下腔靜脈切開取栓，73例行心臟切開取栓。腫瘤完全切除172例(88.7%)，不完全切除22例(11.3%)。術中死亡2例。涉及的術后并發癥有切口并發癥、腸梗阻各2例，靜脈血栓1例，腹瀉1例，心律失常、腎功能不全1例，術后出血1例，聲音嘶啞1例，心內膜炎1例，腎積水1例，腹水1例，心房顫動1例，右側胸腔積液1例。

2.8預后 在所有報道病例中，344例提供了術后隨訪信息，隨訪時間為1個月至29年，復發33例，死亡9例，其中5例術后復發死亡，4例未手術死亡。

2.9病例臨床資料 2010年1月至2019年5月首都醫科大學附屬北京友誼醫院共收治經手術病理證實的IVL病例5例，報道如下。

病例1：患者女，34歲，孕3產1。因雙下肢水腫，伴有夜間陣發性呼吸困難于2010年9月入院。18個月前因“盆腔腫物”于外院行開腹全子宮+左附件切除+盆腔腫物切除術，術后病理考慮為IVL。查體見腹壁淺靜脈曲張。血管造影提示左髂靜脈顯影欠佳，全下腔靜脈擴張，其內可見多發不規則充盈缺損，腫物突入右心房。超聲心動圖提示下腔靜脈至右心房內可見多腔、形態不規則的異常回聲團，并隨心動周期形態改變，舒張期經三尖瓣進入右心室流入道，收縮期位于右心房內至三尖瓣口。磁共振成像：盆腔、左側髂內靜脈及下腔靜脈內富血供結節塊影。手術切除盆腔腫瘤，術中見盆腔左側腫物與周圍粘連固定，不規則，有分支，并沿左側卵巢靜脈向上延伸生長，左卵巢靜脈內有質韌腫物。12 d后Ⅱ期手術行體外循環下右心房、腔靜脈切開血管內平滑肌瘤切除術。術后病理符合IVL。術后24 d出院，總住院時間52 d。術后失訪。

病例2：患者女，39歲，孕1產1。因下腹部脹痛，雙下肢水腫于2011年2月入院。既往高血壓病史。查體下腹部可捫及一30 cm×25 cm巨大包塊，局部輕壓痛，活動度差。雙下肢膝下可見凹性水腫，張力稍高。超聲提示子宮左側及后方見邊界不清、不均質低回聲腫物。CT：盆腔巨大占位病變，下腔靜脈、雙側髂總靜脈及左側髂內外靜脈內混雜密度。血管造影：雙側髂靜脈近端及下腔靜脈未見顯影。磁共振成像：盆腔、左側髂內靜脈及下腔靜脈內富血供結節塊影。行手術治療，術中見下腹部及盆腔腹膜后巨大分葉狀圓球形占位，外有不完整包膜。靜脈內可見不規則長條狀瘤體，腫瘤體根部與盆腔靜脈叢粘連。左側髂靜脈及下腔靜脈內充滿瘤體，靜脈增粗。手術切除腹盆腔腫瘤+全子宮及左側附件切除+下腔靜脈內瘤栓。術后病理符合IVL，免疫組織化學：Vimentin陽性，Actin陽性，Desmin陽性。術后第2天二次手術清除腹腔內血腫。術后19 d出院，總住院時間32 d。術后失訪。

病例3：患者女，52歲，孕3產1。因月經紊亂，經量增多，捫及下腹包塊于2013年9月入院。既往左側乳腺纖維瘤切除術史。查體子宮增大如孕5月大小。超聲：子宮肌層回聲極不均勻，內呈結節狀回聲，其內血流豐富，提示多發性子宮肌瘤。腹盆腔CT：盆腔見巨大軟組織腫塊，懷疑子宮肌瘤可能性大。行手術治療，術中見子宮體增大如孕10周，表面多發結節樣腫瘤，充滿整個盆腔。探查左側髂內靜脈內見一長條形白色肌瘤樣腫物長約10 cm。行盆腔腫瘤切除術+次全子宮切除術+左側附件切除術+左側髂內靜脈瘤栓取出術。術后病理符合IVL。術后9 d出院，總住院時間10 d。隨訪6年無復發。

病例4：患者女，56歲，孕2產1。因下腹部不適于2017年10月入院。患者2002年于外院因子宮肌瘤行開腹全子宮切除術，2017年9月外院行盆腔腫物切除術+雙附件切除術，術后病理為IVL。查體無明顯陽性體征。血管超聲：下腔靜脈后壁自腎動脈水平以下可見附壁低回聲，殘余管腔內可見血流信號通過。CT：靜脈內瘤栓形成。手術治療，術中探查見下腔靜脈內充滿腫瘤，行下腔靜脈腫瘤切除。術后19 d出院，總住院時間27 d。隨訪2年無復發。

病例5：患者女，42歲，孕3產2。因前次手術診斷IVL為求二次手術于2019年5月入院。患者2019年1月因盆腔包塊于外院行子宮闊韌帶肌瘤剔除術+左側附件切除術，術后診斷為IVL。查體子宮左側可觸及實性結節，不平。超聲提示左側附件區不規則分葉狀低回聲腫物，其內血流豐富。CT：左側附件區見不規則軟組織密度影，增強后與子宮同步強化，靜脈期左側髂內靜脈、髂總靜脈內見充盈缺損，延伸至下腔靜脈起始處。行全子宮+右側附件切除術+左側髂總靜脈切開取瘤術，術中見子宮增大如孕10周大小，探查左側髂總靜脈內可及子宮肌瘤瘤栓，上延至下腔靜脈水平。手術切除全子宮+右側附件+左側髂總靜脈內瘤栓。術后7 d出院，總住院時間12 d。術后4個月復查CT提示左側附件區見不規則軟組織密度影，性質待定。

3 討 論

雖然IVL較為罕見，但近年報道的文獻和病例數有增多趨勢，可能與對該病的臨床認識增加以及診斷方法的進步有關。由于臨床認識不足及早期診斷困難，且當病灶局限于子宮肌層內的小血管時，易被病理忽視[9]，因此IVL的發病率可能遠低于實際情況[7，10]。

有關IVL的發病機制尚不清楚，目前有兩種理論：①Knauer理論認為，IVL來源于血管壁本身的平滑肌瘤組織[11]；②Sitzenfry理論認為，IVL是肌瘤組織侵至肌層中血管內[12]，兩種理論均有證據支持[13-14]。但更多學者發現被平滑肌瘤侵入的血管壁是完整的，另外普通的肌層和IVL均為Desmin陽性，雌激素受體和孕激素受體在IVL通常為陽性，但靜脈壁的平滑肌細胞Desmin、雌激素受體和孕激素受體均為陰性[9，15-16]。以上這些證據均支持第二種理論。

IVL全見于女性患者，世界范圍內文獻報道的年齡為21～80歲，但絕大多數為絕經前女性[17]。本研究中，所有患者均為女性，年齡23～76歲，文獻報道的平均年齡或中位年齡為40～50歲。在有生育史信息的192例中，94.3%為經產婦，1例患者產后 1 d突發心搏驟停就診發現該病[18]，提示孕期高雌孕激素水平可能促進IVL的發生發展。本研究患者多數有子宮肌瘤病史[73.3%(258/352)]或子宮切除史，36.8%(222/603)的患者無任何癥狀，其余患者出現的臨床癥狀也無特異性，主要表現為異常子宮出血，包括經量增多，經期延長，周期縮短等，也可能表現為腹部不適或盆腔痛等與盆腔腫物有關的癥狀。腫瘤沿靜脈蔓延有兩條途徑：①子宮靜脈、髂內靜脈、髂總靜脈、下腔靜脈，進入心臟;②卵巢靜脈、腎靜脈、下腔靜脈，進入心臟。當腫瘤蔓延超出盆腔沿靜脈蔓延，可出現靜脈回流障礙、體循環淤血的癥狀：呼吸困難、下肢水腫、胸痛，甚至暈厥或猝死。

IVL的病理表現大體為腫瘤由子宮肌層蔓延至肌壁間或子宮外靜脈腔隙中，可游離在血管腔內或與血管壁相粘連，質地較韌，表面光滑，切面呈灰白或銹紅色條索狀或蠕蟲狀[19]。有文獻報道，IVL的最長瘤栓為75 cm[20]。本研究中瘤栓最長為64 cm，經胸腹聯合切口于靜脈內剝除[21]。IVL的鏡下特點為腫瘤由分化成熟、形態良性的平滑肌細胞組成，表面被覆一層扁平的內皮細胞，細胞形態多呈紡錘體或梭形，細胞核異型性和核分裂象罕見[22]，核分裂象通常小于1個/15個高倍鏡視野。其免疫組織化學：覆蓋瘤體表面的單層扁平內皮細胞CD31、CD34陽性是病理診斷的重要依據。腫瘤平滑肌組織呈現和普通平滑肌瘤相似的特點，即Vimentin、Desmin和平滑肌肌動蛋白陽性，CD10陰性，可有雌激素和孕酮受體的表達[23]。

由于IVL罕見，臨床癥狀無特異性，且早期腫瘤局限于子宮肌層內小靜脈時不能被CT或磁共振成像檢出，故IVL早期難以診斷。多數病例因腫瘤蔓延較遠出現靜脈回流障礙或心力衰竭等癥狀，通過進一步影像學檢查得以診斷[24]。因猝死、心力衰竭死亡后才被確診為IVL的病例也不少見[18，23]。因此，早期診斷對預后至關重要。如在術前即懷疑為IVL，可增加血管超聲、心臟超聲、CT、磁共振成像等影像檢查了解其血管受累情況，以指導手術方式。對于診斷為子宮肌瘤、子宮腺肌病的病例，行全子宮切除術中可能發現IVL征象：子宮增大呈不規則形，均為暗紅色結節狀和特殊的靜脈形態。血管內見表面光滑的條索樣腫物，質韌，超出子宮肌瘤范圍沿靜脈向外延伸。有研究發現盆腔靜脈內病灶的概率從高至低依次為闊韌帶、子宮、卵巢、陰道[25]。若術中肉眼檢查未發現，術后鏡下病理檢查應能診斷IVL，且取材不應局限于子宮肌瘤范圍，周圍的子宮平滑肌組織及腹膜反折下的子宮下段因血管極豐富，均應取材鏡檢[7，26]。

IVL的鑒別診斷包括子宮平滑肌肉瘤、子宮內膜間質肉瘤、彌漫性平滑肌瘤病、良性轉移性平滑肌瘤等。腫瘤延伸至子宮外靜脈引起阻塞癥狀易誤診為血管栓塞或血栓，心臟內平滑肌瘤病易誤診為心房黏液瘤[24]。因此，絕經前女性出現血管栓塞癥狀或發現右心腫瘤，應考慮IVL的可能[27-28]。本研究中，9例患者出現肺內轉移，因此IVL患者發現雙肺多發結節時，應考慮良性轉移性平滑肌瘤的可能，且需避免因誤診為惡性轉移性腫瘤而導致過度治療[29]。

對IVL的治療包括全子宮切除術+雙側附件切除術，且完全切除子宮外靜脈內延伸的平滑肌瘤組織。對于要求保留子宮或卵巢的年輕患者，或由于侵犯周圍臟器、與血管壁粘連未完全切除腫瘤的患者，術后應用促性腺激素釋放激素類似物和抗雌激素治療可能有效[16，30]。如累及心臟，可行胸腹分期手術或同期手術。分期手術為分兩次手術，分別切除腹部和心臟內腫瘤，間隔時間為7 d至2年[31]。無法耐受同期手術的患者，有學者認為腫瘤延伸過長或嚴重粘連時可采取分期手術的方式[31]。但兩次手術間期有腫瘤復發并進一步延伸至心臟的報道[32]。同期手術的優點包括避免二次麻醉風險、減少手術間期血流動力學并發癥風險、減少第一次手術未完全切除的腫瘤脫落風險、減輕患者痛苦并降低醫療費用[31]。同期手術需婦科、心臟外科及血管外科等多學科配合完成。本研究中，80.9%(38/47)的病例腫瘤與血管壁無任何粘連，此為腹部或胸部單一切口牽拉切除腫瘤提供更多可能性，最大限度減小患者手術痛苦，但手術中應避免強行牽拉造成瘤栓斷裂和出血。

本研究行手術治療的患者中，33例術后隨訪期間復發，均未行全子宮及雙側附件切除術，或未完全切除脈管內腫瘤。由于雌激素和孕激素受體存在于腫瘤細胞和血管壁中，故雙側附件的切除有必要，且需避免外源性雌激素補充[33]。IVL極其罕見，臨床對其認識不足，術前極易誤診，導致未行充分影像學檢查，手術僅切除腫瘤或全子宮，致術后復發。因此，術中見腫瘤向靜脈內蔓延，疑診為IVL，可行冰凍病理檢查，幫助診斷，確定手術范圍[34-35]。如術后確診為IVL而手術未行全子宮及雙側附件切除術，應進一步行影像學檢查明確蔓延范圍及殘留腫瘤[36]，對于無生育要求的患者，應盡早二次手術切除全子宮及雙側附件，并切除可見的靜脈內蔓延的腫瘤。

文獻報道，IVL的復發率為16.6%～30%[7]。患者較年輕及腫瘤較大可能是復發的易感因素[7]。Valdés Devesa等[17]報道的術中行全子宮、雙側附件切除并切除所有可見腫瘤的病例復發率為7.6%(1/13)，行全子宮切除的病例為25%(4/20)，行全子宮加單側附件切除的病例為44%(5/9)，僅行肌瘤切除而保留子宮及附件的病例復發率最高，為75%(3/4)。可見，手術未完全切除腫瘤和殘留鏡下腫瘤細胞是導致IVL復發的常見原因，且復發可能出現在手術后較長時間，文獻報道復發可見于初次手術后7個月至15年，因此術后有必要長期隨訪[35]。腹部、盆腔和胸部CT有助于發現早期復發的腫瘤，必要時可增加磁共振成像檢查。磁共振血管內成像可有效地發現IVL。一旦復發，應盡早再次手術切除。

本院近10年收治的經手術病理證實的5例IVL病例，年齡34～56歲，中位年齡42歲，均為已婚已育女性，與國內文獻報道相符。其中3例既往行盆腔腫物切除術，此次為二次手術。臨床癥狀均無特異性，3例患者自覺下腹包塊或下腹不適，1例表現為月經紊亂、經量增多，2例因靜脈回流障礙出現下肢水腫、夜間陣發性呼吸困難。1例血管內瘤栓最遠蔓延至髂內靜脈，3例至下腔靜脈，1例至右心房。2例行全子宮、雙側附件及靜脈內腫瘤切除術，2例因患者年輕行全子宮、單側附件及靜脈內腫瘤切除術，1例因粘連嚴重行次全子宮、單側附件及靜脈內腫瘤切除術。1例術前誤診為子宮肌瘤，3例因前次手術治療得以診斷為IVL，僅1例(病例2)根據癥狀、輔助檢查術前即考慮診斷為IVL。住院時間為10～52 d，平均27 d，1例因行胸腹分期手術住院52 d，1例因術后腹腔內出血二次手術住院32 d。1例(病例5)術后4個月復查CT提示左側附件區軟組織密度影，性質不明，2例隨訪2、6年無復發，2例失訪。

綜上可知，由于該病罕見、對其認識不足及臨床癥狀缺乏特異性，IVL的早期診斷困難，誤診率高，導致術前未充分評估。絕經前女性出現血栓栓塞癥狀或心臟癥狀，應考慮IVL的可能。IVL的手術方式應為全子宮加雙側附件切除術，并完全切除血管內腫瘤，可降低復發率。術后應長期密切隨訪，對于復發的腫瘤應再次手術切除，可獲得良好預后。