異甘草酸鎂預防胃癌化療藥物致肝損傷的藥物經濟學評價任

發燕 王超 譚喜瑩 王海丹

摘 要 目的：評價異甘草酸鎂預防胃癌化療藥物致肝損傷的藥物經濟學，為臨床合理選用保肝藥提供參考。方法：回顧性收集2018年1月-2020年2月我院200例住院患者的病歷，分為A組（預防性使用異甘草酸鎂，50例）、B組（預防性使用異甘草酸鎂聯合中藥協定方，50例）、C組（預防性使用多烯磷脂酰膽堿，50例）和D組（未預防性使用保肝藥，50例）。比較4種方案預防肝損傷的效果（總有效率），采用最小成本法和成本-效果分析法進行經濟學評價，同時進行敏感性分析。結果：A、B、C、D組患者總有效率分別為94.00%、96.00%、82.00%、72.00%，A組和B組患者的總有效率比較差異無統計學意義（P>0.05），但顯著高于C組和D組（P<0.05）;C組患者總有效率顯著高于D組（P<0.05）。A、B、C、D組的成本分別為1 936.70 、2 086.96、1 800.91、2 975.42元，采用最小成本法比較A組和B組方案，結果A組方案更經濟;采用成本-效果法比較C組和D組方案，結果C組方案更經濟;采用成本-效果法比較A組和C組方案，結果兩組方案的成本-效果比分別為2 060.32、2 196.23，A組方案的增量成本-效果比為1 131.58，A組方案更經濟。 敏感性分析支持上述結果。結論：異甘草酸鎂預防胃癌化療藥物致肝損傷的成本-效果優于異甘草酸鎂聯合中藥協定方、多烯磷脂酰膽堿和未預防性使用保肝藥，更具經濟學優勢。

關鍵詞 異甘草酸鎂;藥物性肝損傷;胃癌;化療藥物;藥物經濟學

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate pharmacoeconomics of magnesium isoglycyrrhizinate preventing liver damage induced by chemotherapeutic drugs for gastric cancer， and to provide reference for rational use of liver-protecting drugs. METHODS： Totally 200 inpatient medical records were collected from our hospital retrospectively during Jan. 2018-Feb. 2020， and then divided into group A （prophylactic use of magnesium isoglycolate， 50 cases）， group B （prophylactic use of magnesium isoglycolate combined with TCM prescriptions， 50 cases）， group C （prophylactic use of polyene phosphatidylcholine， 50 cases） and group D （non-prophylactic use of liver-protection drugs， 50 cases）. The effects （total response rate） of four plans preventing liver damage were evaluated. Pharmacoeconomic evaluation was analyzed by cost-minimization analysis and cost-effectiveness method， sensitivity analysis was carried out at the same time. RESULTS： Total response rates of group A， B， C and D were 94.00%， 96.00%， 82.00% and 72.00%. The total response rates of group A and B had no statistical significance （P>0.05）， but were significantly higher than those of group C and D （P<0.05）; total response rate of group C was significantly higher than that of group D （P<0.05）. The costs of groups A， B， C and D were 1 936.70， 2 086.96， 1 800.91， 2 975.42 yuan. The cost-minimization analysis was used to compare the therapeutic plan of group A and B， and plan of group A was more economical. The cost-effectiveness method was used to compare therapeutic plan between group C and D， and the plan of group C was more economical. The cost-effectiveness method was used to compare therapeutic plan between group A and C， and the cost-effectiveness ratio of 2 groups were 2 060.32 and 2 196.2 3， incremental cost-effectiveness ratio was 1 131.58， and the plan of group A was more economical. Above conclusion were supported by the results of sensitivity analysis. CONCLUSIONS： The cost-effectiveness of magnesium isoglycyrrhizinate preventing liver damage induced by chemotherapeutic drugs for gastric cancer is better than magnesium isoglycyrrhizinate combined with TCM prescription， polyene phosphatidylcholine and non-prophylactic use of liver-protecting drugs， showing economical advantage.

KEYWORDS? ?Magnesium isoglycyrrhizinate; Drug-induced liver damage; Gastic cancer; Chemotherapeytic drug; Pharmacoeconomics

我國胃癌的發病率和病死率均較高[1]，2018年調查研究結果顯示，在發病率較高的10種癌癥中胃癌發病率和病死率分別為15.82%和17.70%，在各類腫瘤的發病率與病死率中均排在第2位[2]。目前，胃癌治療多以化療為主，化療方案主要以鉑類聯合氟尿嘧啶/卡培他濱/替吉奧等為基礎[3]。胃癌患者在化療過程中往往會發生藥物性肝損傷[4]。有國內學者對多種化療藥物進行分析，結果發現抗腫瘤藥物引起藥物性肝損傷的發生率以順鉑排第1位、奧沙利鉑排第4位[5] 。針對化療藥物引起的肝損傷是否可以預防性使用保肝藥，在2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[6]中尚無定論。2017年，秦叔逵等[7]對異甘草酸鎂預防化療藥物相關肝損傷的全國多中心臨床研究表明，預防性應用保肝藥可顯著降低藥物性肝損傷發生率，這一結論也得到國內其他研究的證實[8]。因此，在胃癌化療中預防性使用保肝藥有一定臨床價值。

目前臨床使用較多的預防化療藥物致肝損傷的保肝藥有多烯磷脂酰膽堿注射液、異甘草酸鎂注射液等[9]。我院為省級三級甲等中醫院，中草藥保肝藥在我院有著不可忽略的地位，在臨床常與化學藥保肝藥聯用防治藥物性肝損傷，然而各種保肝藥的費用和預防效果不同。所以本課題組使用成本-效果分析法對我院臨床應用較廣的異甘草酸鎂注射液、異甘草酸鎂注射液聯合中藥協定方、多烯磷脂酰膽堿注射液和未預防性使用保肝藥這4種預防方案進行藥物經濟學研究，為臨床合理選用預防性保肝藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準

①臨床診斷為胃癌的患者;②年齡在18～70歲之間;③采用奧沙利鉑+卡培他濱（XELOX）全身靜脈化療方案;④肝功能：堿性磷酸酶（ALP）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸轉氨酶（ALT）和天冬氨酸轉氨酶（AST）均不超過1.0倍正常值上限（ULN），三大常規（血常規、尿常規和大便常規）和心電圖正常。

1.2 排除標準

①有肝炎病毒感染、行抗病毒治療的患者;②進行細胞免疫治療的患者;③患有高血壓、糖尿病等并發癥的患者。

1.3 資料來源與分組干預措施

回顧性收集2018年1月-2020年2月我院住院患者中符合納入標準的患者392例，其中預防性使用異甘草酸鎂注射液的患者61例、預防性使用異甘草酸鎂注射液聯合中藥協定方的患者50例、預防性使用多烯磷脂酰膽堿注射液的患者96例、預防性使用其他保肝藥（包括還原型谷胱甘肽、復方甘草酸苷注射液等）的患者31例、未預防性使用保肝藥的患者154例。按照1 ∶ 1匹配的方法，利用計算機在預防性使用異甘草酸鎂注射液、預防性使用多烯磷脂酰膽堿注射液和未預防性使用保肝藥的患者中分別隨機抽取50例，加上預防性使用異甘草酸鎂注射液聯合中藥協定方的50例患者，共200例患者進行研究。200例患者的分組及干預措施如下：①異甘草酸鎂組（A組）——化療第1天開始使用異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業集團股份有限公司，規格：10 mL ∶ 50 mg，單價：30.56元）100 mg，加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每日1次，療程為7天。②異甘草酸鎂聯合中藥協定方組（B組）——化療第1天開始使用異甘草酸鎂注射液（相關信息同A組）100 mg，加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每日1次，療程為7天;聯合中藥協定方（組方：以柴胡5 g、黃芩5 g、姜半夏10 g、黨參12 g、垂盆草30 g、澤瀉12 g等幾味藥為主，每劑中藥單價：19.50元）口服，每日2次，療程為7天。③多烯磷脂酰膽堿組（C組）——化療第1天開始使用多烯磷脂酰膽堿注射液（成都天臺山制藥有限公司，規格：5 mL ∶ 232.5 mg，單價：19.18元）465 mg，加入5%葡萄糖溶液250 mL中靜脈滴注，每日1次，療程為7天。④未預防性使用保肝藥組（D組）——化療開始時未預防性使用保肝藥，若化療過程中出現藥物性肝損傷則治療性使用保肝藥，保肝藥的品種、使用劑量和療程視患者情況而定。使用醫院信息系統收集患者的肝功能的各項指標——ALT、AST、ALP和TBIL，以及住院的各項費用。

1.4 效果評定

化療結束后對患者肝功能損傷程度（詳見表1）進行評價，采用世界衛生組織（WHO）的評判標準[10]。顯效：肝功能損傷程度為0度，化療藥無需減量，或無需推遲化療方案;有效：肝功能損傷程度為Ⅰ度，化療藥無需減量，或無需推遲化療方案;無效：肝功能損傷程度為Ⅱ度，或需要減少化療藥物，或需要推遲化療方案;總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.5 成本收集

成本指投入某一治療方案的全部資源價值。藥物經濟學研究中的成本包括直接成本（包括直接醫療成本和直接非醫療成本）、間接成本和隱形成本[11]。直接醫療成本包括患者在診療活動中所花的藥品費、檢查費、衛生材料費、護理費、床位費等;直接非醫療成本包括患者在診療過程中花的食宿費、交通費、營養費、家屬陪護產生的食宿費等;間接成本包括患者因病造成誤工費、勞動力下降或喪失及死亡引起的收入損失、家屬陪護引起的誤工費等;隱性成本包括患者因病引起的疼痛、行動不便、焦慮、悲傷等，以及藥物治療過程中產生的藥物不良反應等。因直接非醫療成本和間接成本的復雜性而難以測算，以及隱性成本無法用準確的貨幣表示，因此本次研究不考慮直接非醫療成本、間接成本以及隱性成本，重點研究直接醫療成本。因4組均為住院患者，故本研究中的直接醫療成本包括藥品費用、化驗費用、住院費用。藥品費用：本研究中藥品費用為預防性保肝藥的費用及在化療過程中某些患者出現藥物性肝損傷而加用的其他保肝藥的費用（A、B、C組）;或未預防性使用保肝藥，在化療過程中出現藥物性肝損傷而治療性使用保肝藥的費用（D組）。化驗費用：本研究的化驗費用包括血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、血壓和心電圖檢查費用（本研究分別在化療前后對上述涉及項目各進行1次檢驗，故所有患者的費用是一樣的）。住院費用：本研究的住院費用包括床位費、護理費及診療費。

各項醫療費用依據江蘇省醫保局公布的《江蘇省物價局? ?省衛生計劃生育委員會? ?省人力資源和社會保障廳省財政廳關于在寧省（部）級公立醫院醫療服務項目價格實施方案》和江蘇省公共資源交易中心發布的藥品收費標準（具體細則可查詢江蘇省公共資源交易官網獲得，網址為http：//www.jsggzy.jszwfw.gov.cn）的收費標準，具體費用在我院信息系統查詢獲得。

1.6 成本-效果分析

成本-效果分析是以特定的臨床治療效果為指標，比較不同方案取得1單位效果所花費的成本。其結果通常采用成本-效果（C/E）比和增量成本-效果（ΔC/ΔE）比表示。C/E越小表示此方案成本越少，但該方案并不一定最具優勢。一般成本的增加與效果的增加不成正比，因此需要引入ΔC/ΔE，即每增加1單位效果所需要的成本，該方法以治療方案中成本最低的一組方案為參照，即ΔC/ΔE=（C其他-C參照）/（E其他-E參照）計算，其值越低表示每增加1單位效果花費越少，該治療方案越具優勢[11]。本研究采用成本-效果分析法計算增量成本-效果比來比較4種方案的經濟性，若干預方案間的效果不具有顯著性差異，則使用最小成本分析（Cost-minimization analysis，CMA）法直接比較干預方案間的成本來判斷經濟性。

1.7 統計學方法

使用SPSS 19.0統計軟件對所得數據進行處理。計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗;計量資料采用方差分析。若呈正態分布且方差齊性，則使用t檢驗進行兩兩組間比較，否則則使用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

1.8 敏感性分析

考慮到市場經濟和國家醫改政策的調整，藥品價格勢必有所下降，同時住院費、檢查費會有所升高，故綜合各種不確定因素，本研究在假設藥費下降15%、化驗費增長10%、住院費增長15%、有效率下降15%的條件下進行敏感性分析。

2 結果

2.1 4組患者的一般情況

4組患者的樣本量均為50例，性別和年齡比較差異均無統計學意義（P>0.05），可以排除樣本量和患者的性別、年齡等對研究結果的影響。4組患者的一般情況見表2。

2.2 4種方案預防效果

A、B、C、D組方案的總有效率分別為94.00%、96.00%、82.00%、72.00%。A組與B組方案總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05），且兩組均顯著高于C組和D組方案，差異有統計學意義（P<0.05）;C組方案的總有效率顯著高于D組方案，差異有統計學意義（P<0.05），詳見表3。

2.3 4種方案成本測算結果

A、B、C、D組方案的總費用分別為（1 936.70±213.50）、（2 086.96±250.43）、（1 800.91±130.03）、? ? ? ?（2 975.42±878.92）元。4種方案總費用任意兩兩比較，差異均有統計學意義（P<0.05），詳見表4。

2.4 最小成本分析結果

A組與B組方案的總有效率比較，差異無統計學意義（P>0.05），故采用最小成本分析法對A組與B組經濟性進行分析。結果顯示，A組的總費用顯著低于B組（P<0.05），可見A組方案更經濟。

2.5 成本-效果分析結果

使用成本-效果分析法分析C組與D組治療方案，由于C組方案的總有效率顯著高于D組（P<0.05），且C組的總費用顯著低于D組（P<0.05），因此C組方案更經濟。結合最小成本分析結果，使用成本-效果分析法分析A組和C組方案的成本-效果，結果A組C/E小于C組，且ΔC/ΔE為1 131.58，可見A組方案更經濟，詳見表5。

2.6 敏感性分析結果

敏感性分析結果顯示，隨著藥品費用、化驗費用、住院費用和總有效率的變化，最終評價結果未改變，A組方案的成本-效果依然最具優勢，即預防性使用異甘草酸鎂預防藥物性肝損傷的成本-效果優于異甘草酸鎂聯合中藥協定方、多烯磷脂酰膽堿和未預防性使用保肝藥。4種方案調整后人均成本見表6，敏感性分析結果見表7。

3 討論

肝臟作為藥物代謝的主要器官，容易在使用化療藥物的過程中受到損傷。藥物性肝損往往會降低患者治療的順應性，甚至使治療中斷，嚴重影響患者的預后。因此在腫瘤患者化療過程中，預防性使用保肝藥有較積極的臨床意義。目前臨床使用較多的保肝藥中，異甘草酸鎂是抗炎保肝類，2015年版《藥物性肝損傷診治指南》[6]推薦其用于ALT水平明顯升高的肝細胞型或混合型藥物性肝損傷。異甘草酸鎂是由α異構體和鎂離子結合而成的第四代甘草酸制劑，相對于其他保肝藥其有抗炎作用強、療效顯著等優點，但其具體作用機制仍不明確，可能與激活核因子E2相關因子（Nrf2）/抗氧化反應元件（ARE）信號通路有關[12]。Nrf2/ARE是機體氧化應激中重要的轉錄因子，負責調控下游多種抗氧化和Ⅱ相解毒酶基因的轉錄和翻譯，從而發揮抗氧化應激作用，繼而起到保肝效果[12]。多烯磷脂酰膽堿為細胞膜修復類保肝藥，臨床使用頻度較高、應用較廣，適用于各種類型肝病，其化學結構與內源性磷脂一致，進入肝臟后以完整的分子形態與生物膜結合，修補損壞的肝細胞膜來發揮保肝作用[13]。中藥保肝藥可能與其增加自由基的清除、抗氧化、減少炎癥介質的釋放有關，同時可調節細胞凋亡分子（Fas）基因表達作用，抑制肝細胞的凋亡，達到肝臟保護作用[14]。

上述各種保肝藥的作用機制各不相同，臨床療效及價格亦有差異，通過本次調查研究顯示，未預防性使用保肝藥組的成本最高、總有效率最低?？赡苁俏搭A防性使用保肝藥時，某些患者在化療過程中出現嚴重的藥物性肝損傷，進行了相關治療，延長了住院時間，從而導致患者的床位費用、藥品費用、化驗費用、護理費用等增加，這不但加重了患者的身體負擔，也加重了其經濟負擔。其余3組預防性使用保肝藥方案中，預防性使用異甘草酸鎂的成本-效果更具經濟學優勢。然而目前臨床上異甘草酸鎂使用頻率并不占優勢[15]。一方面有可能與其價格較高有關，臨床治療過程中患者往往傾向于價格更低的保肝藥;另一方面，異甘草酸鎂有假性醛固酮癥反應，用藥過程中患者可能會出現低鉀血癥、體液儲留、血壓上升等不良反應[16]。此外，雖然異甘草酸鎂短期內使用安全性較好，但是否能長期給藥的研究尚不夠深入[17]。

本研究還存在一些不足之處：（1）樣本量較少;（2）本次成本與效果的判定是按照患者住院治療時間來界定的，而中藥藥效溫和，需要較長療程才能凸顯其優勢，但此次研究未對出院患者進行隨訪，這對中藥保肝藥的藥效評價有所影響。（3）本研究只考慮了直接醫療成本，未考慮間接成本與隱性成本的影響。在以后的研究中，要進一步完善和改進這些不足。

綜上所述，異甘草酸鎂用于預防胃癌化療藥物致肝損傷具有一定的經濟學優勢。

參考文獻

[ 1 ] 白慧霞.中國胃癌發病率及死亡率研究進展[J].臨床醫藥文獻雜志，2019，6（7）：192.

[ 2 ] 陳金東.中國各類癌癥的發病率和死亡率現狀及發展趨勢[J].遵義醫學院學報，2018，6（2）：653-662.

[ 3 ] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會.胃癌診療指南[M].北京：人民衛生出版社，2019：35-87.

[ 4 ] SUK KT，KIM DJ. Drug-induced liver injury：present and future[J]. Clin Mol Hepatol，2012，18（3）：249-257.

[ 5 ] 甘戈，顧成杰. 73 例抗腫瘤藥物致肝損害不良反應/事件分析[J].中國藥物警戒，2011，8（11）：690-693.

[ 6 ] 中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組.藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜志，2015，31（11） ：1752-1769.

[ 7 ] 秦叔逵，楊柳青，王科明，等.異甘草酸鎂注射液預防抗腫瘤化療相關性急性肝損傷的隨機對照、全國多中心臨床研究[J].臨床腫瘤學雜志，2017，22（2）：99-100.

[ 8 ] 何向明，張永芳，鄒德宏.預防性使用異甘草酸鎂對乳腺癌新輔助化療肝損的防治作用研究[J].健康科學臨床研究，2019，39（4）：435-438.

[ 9 ] 鄭于珠，張西，蔣莎莎，等.異甘草酸鎂聯合多烯磷脂酰膽堿治療化療藥物性肝損害的臨床療效觀察[J].中國醫藥指南，2013，11（23）：668-669.

[10] IKEDA M，OKUSAKA T，UENO H，et al. A phaseⅡtrial of continuous infusion of 5-fluorouracil，mitoxantrone，and cisplatin for metastatic hepatocellular carcinoma[J]. Cancer，2005，103（4）：756-762.

[11] 杜清云，姜彩娥，石芳，等.藥物經濟學成本-效果在臨床路徑給藥方案中的作用探究[J].中國醫院藥學雜志，2016，36（4）：315-318.

[12] 魏娟，馬建軍，牛宏垚.異甘草酸鎂對肝纖維化大鼠Nrf2- ARE途徑相關指標的影響研究[J].現代中西醫結合雜志，2017，26（15）：1614-1616.

[13] 時嵐.多烯磷脂酰膽堿聯合水飛薊賓對慢性乙型肝炎患者肝功能及血脂水平的影響[J].中國藥物經濟學，2020，15（5）：94-97.

[14] 馬靜，姚廣濤.保肝藥效篩選方法及中藥保肝的研究進展[J].醫學綜述，2016，22（23）：4671-4675.

[15] 田艷平，謝婧，劉麗宏. 2015-2017年首都醫科大學附屬北京佑安醫院保肝類藥物的使用情況分析[J].現代藥物與臨床，2019，34（2）：527-532.

[16] 李琴，李玲. 3種藥物預防胃腸道腫瘤患者化療致肝損傷的臨床觀察和經濟學評價[J].中國藥房，2017，28（29）：4042-4045.

[17] 張澤偉，謝曉純，陳佳佳.異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損傷有效性與安全性的Meta分析[J].今日藥學，2019，29（7）：453-459.

（收稿日期：2020-02-09 修回日期：2020-04-20）

（編輯：劉明偉）