子宮頸微偏腺癌4例臨床病理分析

出樹強，陳瑋姍，陳少華，徐艷娟，晉 龍，黃種心

子宮頸微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma MDA)又叫惡性腺瘤，是一種分化良好的胃型黏液腺癌。MDA非常少見，在所有子宮頸腺癌中僅占1%～3%[1]。最常見的臨床癥狀為陰道出血或黏液樣物，最常見的體征為子宮頸肥大，因腫瘤病灶位置較深且病理形態分化良好，常規檢查無特異性表現，因此臨床和病理誤診率、漏診率均較高[2]。MDA比普通型子宮頸腺癌預后更差，侵襲性更強[3]，臨床和病理醫師需加強對該病的認識，才能準確診斷該腫瘤。本文報道4例子宮頸MDA，并結合相關文獻探討其臨床病理學特征、免疫表型、診斷和鑒別診斷等，以期提高對該腫瘤的認識。

1 材料與方法

1.1 材料收集福建醫科大學附屬第二醫院、福建省泉州市第一醫院2006年1月～2019年10月收治的4例子宮頸MDA，HE切片及免疫組化切片均由兩位高年資病理醫師復閱確認；同時收集患者的臨床、影像學資料并進行隨訪。

1.2 方法所有標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、切片、HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，DAB顯色，蘇木精復染。一抗包括Ki-67、MUC6、CK7、CEA、p53、p16、ER、PR。所選抗體及試劑盒均為即用型，均購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 臨床特征4例患者年齡33～52歲，平均42歲。有陰道出血史者2例，黏液樣白帶增多者2例。婦科檢查4例患者均表現為子宮頸肥大，其中1例子宮頸外口見菜花狀腫物。影像學檢查中，4例婦科彩超均未發現子宮頸病變，1例通過MRI可見子宮頸占位性病變(圖1)。4例病理診斷均為MDA，其中1例伴中分化胃型腺癌。腫瘤最大徑2～6.2 cm，平均4.4 cm。3例行全子宮+雙側附件+雙側盆腔淋巴結清掃術，術后輔助放療；余1例因拒絕行手術治療，僅行活檢+放療+化療。4例患者隨訪時間12～40個月，在隨訪時間內2例未發現復發和轉移，其中1例33歲患者在術后3年轉移至右側盆腔壁；另1例未行根治性手術患者隨訪1年后出現膀胱轉移(表1)。

圖1 MRI示子宮頸占位性病變

2.2 眼觀4例患者子宮頸外觀均明顯肥大，外翻呈桶狀或拳頭狀(圖2)。3例表面黏膜光滑；1例輕度糜爛，可見一菜花狀腫物。切面均呈灰白色，質地較硬，可見黏液。

2.3 鏡檢4例鏡下形態大致相同。腫瘤腺體由黏液腺上皮細胞構成，位于子宮頸黏膜下，向深層呈浸潤性生長(圖3)，3例浸潤至子宮頸纖維肌壁深層，1例浸潤子宮頸全層，并累及左右子宮旁組織；腫瘤腺體形狀多樣，2例呈圓形、卵圓形，2例成角、扭曲狀(圖4)；腺上皮細胞分化良好，均為高柱狀，核位于基底部，無明顯核仁，核分裂象罕見(圖5)；腫瘤周邊均可見明顯促纖維結締組織反應和輕微的炎癥細胞浸潤。其中例2大部分區域分化良好(MDA區域)，局灶區域異型明顯(胃型腺癌區域)，異型明顯區域腺體大小不等，呈乳頭狀、管狀或篩狀(圖6)，胞質可見黏液，胞質嗜酸或淡染，核大，呈泡狀核，核仁明顯，核質比增高，核分裂象易見(圖7)。

2.4 免疫表型4例MDA腺上皮MUC6(圖8)、CK7、CEA、p53均陽性，Ki-67增殖指數10%～30%，而p16、ER、PR均陰性；其中例2胃型腺癌區域Ki-67增殖指數達80%，其余免疫表型同MDA區域。

3 討論

MDA于1870年由Gusserow首次報道，并命名為惡性腺瘤。1975年Silverberg和Hurt[4]重新定義該疾病，并將其稱為子宮頸MDA。WHO(2003)女性生殖系統腫瘤分類首次命名該腫瘤，并將MDA歸類為子宮頸黏液腺癌的特殊亞型，WHO(2014)女性生殖系統腫瘤分類新增胃型黏液腺癌亞型，并將MDA定義為分化極好的胃型黏液腺癌[3]。由于MDA極少見，目前該腫瘤的發病機制尚不明確，多數研究認為MDA的發病與HPV感染無關[5]；有研究發現MDA患者常合并有Peutz-Jeghers綜合征，兩者可能由同一種基因突變引起[6]；也有學者研究發現MDA常伴有小葉狀宮頸管腺體增生，兩者具有相似的臨床和組織學特征，以及相似的分子遺傳學特征[7]，因而推測小葉狀宮頸管腺體增生可能是MDA的癌前病變。

3.1 臨床特征MDA好發于中年女性，平均發病年齡42歲。常無特征性臨床表現和檢查方法。臨床癥狀主要為陰道出血或黏液樣物；體征主要為子宮頸肥大，可達正常子宮頸的數倍[8]。影像學檢查中，MRI推薦為首選檢查方法，可見子宮頸肥大以及子宮頸深層間質內有多囊性損害，腫物在T1W1呈低信號，T2W2呈高信號[9-10]。本組病例特征與文獻報道基本一致。值得注意的是，本組4例患者術前彩超均未發現子宮頸明顯占位病變，其中1例行子宮頸MRI進一步檢查提示惡性可能。因此，對于陰道出血或多量排液而常規檢查無異常的患者可建議行MRI檢查。

表1 4例子宮頸微偏腺癌的臨床資料

②③④⑤⑥⑦⑧

3.2 組織病理學特征MDA大體觀察表現為子宮頸明顯肥大，呈桶狀擴張，表面可見較多黏液或出血。鏡下可見MDA由黏液腺上皮細胞組成，常浸潤子宮頸深層間質，腫瘤腺體形態多樣，呈卵圓形、扭曲狀、乳頭狀、小巢片狀等；腫瘤細胞多呈高柱狀，胞內含豐富黏液，核位于基底層，無明顯核仁，核分裂象罕見，異型性小；腫瘤周邊可見間質反應。本組4例患者子宮頸均明顯肥大，2例腫瘤腺體分化良好,1例輕度異型，另一例與胃型腺癌相混合，其中MDA區域分化良好，胃型腺癌區域異型明顯。目前國內外僅2篇文獻[11-12]報道MDA伴胃型腺癌，McCluggage等[12]認為MDA和胃型腺癌具有相似的分子遺傳學特點，這兩種形態本質上均屬于胃型腺癌，只不過分化程度及生長方式不同。需特別注意的是，子宮頸內膜隱窩、隧道樣腺叢等子宮頸良性病變亦可深入到子宮頸深層間質，需與MDA具有欺騙性的鏡下形態相鑒別，有學者認為如果子宮頸腺體浸潤超過上皮下(>5 mm)，惡性腫瘤的可能大，李彥敏等[13]通過研究亦發現子宮頸粗針穿刺活檢深度(>5 mm)，有助于MDA的早期診斷。

3.3 免疫表型和黏液染色由于MDA的組織形態學具有欺騙性，常導致誤、漏診，因此需聯合免疫組化和黏液染色協助診斷。免疫表型：MDA通常表達幽門腺黏液標志物MUC6和HIK1083，并表達CK7、p53和CEA，且Ki-67增殖指數高于正常子宮頸腺體，但p16與普通型子宮頸腺癌彌漫陽性相反，MDA通常呈陰性或局灶陽性[14]。MDA腫瘤細胞內黏液與正常子宮頸腺上皮相反，MDA腺體主要分泌中性黏液及少量酸性黏液，阿利新藍-過碘酸雪夫(AB/PAS)黏液染色有助于鑒別，MDA腺體呈紅色，而正常子宮頸腺體呈紫色[15]。本組病例MUC6、CK7、CEA和p53均陽性，Ki-67增殖指數10%～30%，與上述研究結果一致。

3.4 鑒別診斷(1)子宮頸高分化腺癌：腺體結構紊亂，存在腺體背靠背或共壁現象，腫瘤細胞異型明顯，免疫組化p16常陽性，MUC6陰性。MDA腺體結構異型小，無共壁現象，腫瘤細胞核質比低，細胞異型性小，核分裂象罕見，免疫組化標記p16陰性或斑駁陽性，MUC6彌漫陽性。(2)子宮頸良性腺體增生：如小葉狀子宮頸腺體增生、子宮頸腺體隧道樣腺叢等。腺體主要集中在子宮頸表面，缺乏浸潤特征，腺體結構和細胞無異型，且Ki-67增殖指數低。(3)其他：如子宮頸內膜異位、子宮頸微腺體增生、中腎管殘余或增生等，通過形態學及免疫組化易于鑒別。

3.5 治療及預后因子宮頸MDA較少見，目前該病尚無規范化治療方案，多按同期子宮頸腺癌治療。早期患者以手術治療為主，術后根據患者情況，選擇輔助放、化療[2]。晚期患者原則上宜采用放療為主的治療方式，但由于MDA作為特殊類型的子宮頸腺癌對放、化療不敏感，因此仍首選根治性全子宮、雙側附件及盆腔淋巴結清除術，術后輔助放、化療[16]。MDA預后差，臨床分期及手術范圍是影響患者預后的主要因素。本組2例患者發生轉移，其中例3轉移至盆腔壁，可能與該患者臨床分期高、手術切除不完整相關；例4轉移至膀胱，可能與該患者未行根治性手術有關。