貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑方案對晚期非鱗非小細胞肺癌患者相關細胞生長因子及腫瘤標志物的影響

宋 琳，韓 蕓，魏麗群，郭開峰

0 引言

我國每年新增肺癌病例65萬，且以每年27%的速度上升，肺癌已成為我國發病率、死亡率最高的惡性腫瘤[1]。紫杉醇、卡鉑化療是目前治療非鱗非小細胞肺癌的標準一線方案，有效率約為30%[2]。隨著分子生物學研究的不斷深入，靶向藥物精準治療已成為治療非小細胞肺癌研究的重點方向[3]。貝伐珠單抗是美國首個被批準上市的拮抗血管表皮生長因子(VEGF)的單克隆抗體，聯合紫杉醇/卡鉑方案治療晚期非鱗非小細胞肺癌的療效及安全性值得肯定[4]，但具體作用機制尚不明確。本文以相關細胞生長因子、血清腫瘤標志物為切入點，分析貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑方案治療晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床療效及可能的作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2016年1月至2017年12月樂山市中醫醫院收治的晚期非鱗非小細胞肺癌患者86例為研究對象，采用前瞻性研究的方法隨機分為試驗組、對照組，各43例。試驗組中途退出或隨訪脫落2例，對照組中途退出或隨訪脫落4例，最終實際納入病例80例。男54例，女26例；年齡35～72歲，平均(54.89±7.20)歲；TNM分期：Ⅲa期8例，Ⅲb期23例，Ⅳ期49例。

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：①均符合孫灝珠等《實用內科學》[5]非小細胞肺癌診斷標準，且經病理學或細胞學檢查確診；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；③行為狀態評分≤2分；④經醫院倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重感染或其他惡性腫瘤者；②合并腫瘤侵犯大血管者；③合并嚴重心肝腎等臟器功能障礙者；④存在放化療禁忌者；⑤明顯咯血，合并抗凝治療、腦轉移者；⑥肺癌驅動基因陽性；⑦中途退出或隨訪脫落者。

1.3 方法 晚期非鱗非小細胞肺癌患者接受營養支持、抗感染、止痛等常規對癥治療。對照組同時給予紫杉醇聯合卡鉑化療：紫杉醇注射液(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準字H20059962，規格：5 ml∶30 mg)175 mg/m2靜脈滴注，第1天，卡鉑注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181，規格：10 ml∶50 mg) AUC 5～6靜脈滴注，第1天。試驗組聯合應用貝伐珠單抗注射液(瑞士羅氏制藥公司，國藥準字S20120068，規格：4 ml∶100 mg) 7.5 mg/kg靜脈滴注，第1天。兩組以21 d為1個周期，連續4個周期。

1.4 觀察指標 ①臨床療效：參照世界衛生組織(WHO)實體瘤療效評價標準(RECIST) (Version 1.1)[6]進行評估。分為完全緩解、部分緩解、進展、穩定。②相關細胞生長因子：采集患者空腹靜脈血4 ml，3 000 r/min離心5 min取血清，采用酶聯免疫吸附法檢測VEGF、堿性纖維細胞因子(bFGF)含量。③腫瘤標志物：同上取血清，采用放射免疫法檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)、細胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)含量。④毒副反應：參照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性分級標準[7]，統計兩組骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓、肝功能損傷等不良反應。

2 結果

2.1 一般資料比較 兩組患者性別、年齡、TNM分期比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 臨床療效比較 試驗組晚期非鱗非小細胞肺癌患者有效率56.10%、疾病控制率90.24%明顯高于對照組33.33%、71.79%(P<0.05)。見表2。

2.3 細胞生長因子比較 治療前，兩組晚期非鱗非小細胞肺癌患者血清VEGF、bFGF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清VEGF、bFGF明顯低于同組治療前，差異有統計學意義(P<0.01)，試驗組非鱗非小細胞肺癌患者血清VEGF、bFGF明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組晚期非鱗非小細胞肺癌患者一般資料比較

表2 兩組晚期非鱗非小細胞肺癌患者臨床療效比較[例(%)]

表3 兩組晚期非鱗非小細胞肺癌患者治療前后VEGF、bFGF含量比較

2.4 腫瘤標志物 治療前，兩組非鱗非小細胞肺癌患者血清CEA等含量比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清CEA等含量均明顯低于同組治療前(P<0.01)，觀察組晚期非鱗非小細胞肺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1含量明顯低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表4。

表4 兩組晚期非鱗非小細胞肺癌患者治療前后血清腫瘤標志物含量比較

2.5 不良反應 兩組均有骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓、皮膚不良反應現象發生，多為 Ⅰ～Ⅱ 度。兩組骨髓抑制、胃腸道反應、高血壓、皮膚不良反應比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組晚期非鱗非小細胞肺癌患者不良反應比較[例(%)]

3 討論

非鱗非小細胞肺癌約占肺癌的80%，臨床確診時大多已到晚期，化療成為非鱗非小細胞肺癌的重要方法。含鉑類聯合化療方案是治療晚期非鱗非小細胞肺癌的標準方案，能夠延長患者中位生存時間，但對遠期生存率的效果仍不理想[8]。

貝伐珠單抗是一種重組人源化單克隆抗體，作為一種血管新生阻斷劑，能競爭性結合癌組織釋放的血管內皮生長因子，阻斷癌組織血管新生，抑制腫瘤細胞生長[9]。同時能夠改善結構、功能、微環境等異常血管，促進其他化療藥物順利抵達癌組織，發揮抗癌作用。貝伐珠單抗這種特殊靶向性，一是可以切斷癌組織的營養供應渠道，二是可以疏通“血管”、協助其他抗癌藥物集中于癌組織[10-12]。陳剛等[13]報道，貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑能提高老年局部晚期非鱗非小細胞肺癌的臨床療效；Kato等[14]報道，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼能顯著延長非小細胞肺癌患者的無進展生長期(16.0個月 vs.9.7個月)。本研究中，試驗組晚期非鱗非小細胞肺癌患者有效率、疾病控制率明顯高于對照組，與上述研究一致。

抗血管生成已成為治療腫瘤侵襲、轉移的一個新的靶點。VEGF與bFGF在自發性存在的同時可發揮協同作用。研究表明，非鱗非小細胞肺癌患者血清VEGF、bFGF表達水平異常升高，且與臨床分期明顯相關[15]。貝伐珠單抗作為一種拮抗血管生成的藥物，能有效“捕捉”癌組織釋放的VEGF、bFGF并與之結合，切斷癌組織血管新生“營養”通道，而且其作用效果不受腫瘤組織學生物特性的影響[16]。本文研究中，試驗組非鱗非小細胞肺癌患者血清VEGF、bFGF水平明顯低于對照組，與陳剛等[13]文獻報道基本相似，說明貝伐珠單抗聯合紫杉醇可通過抑制VEGF、bFGF等生長因子發揮治療效果。

CEA是一種特異性人類胚胎抗原酸性糖蛋白，CA125屬于一種多聚糖蛋白，CYFRA21-1為細胞角蛋白可溶性片段。相關研究表明，非鱗非小細胞肺癌患者血清CEA、CA125、CYFRA21-1異常升高，且與TNM分期相關[17]。紫杉醇/卡鉑化療能夠降低非鱗非小細胞肺癌患者血清腫瘤標志物含量，貝伐珠單抗能夠通過修正異常血管，為紫杉醇/卡鉑化療藥物聚集腫瘤組織局部創造條件，同時可以拮抗腫瘤血管生成、降低血清腫瘤標志物含量[18]。貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑能夠發揮協同作用，增強抑制腫瘤細胞活性的效果。

本研究結果表明，貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑化療應用于晚期非鱗非小細胞肺癌患者中，能抑制患者腫瘤相關細胞因子生長，降低腫瘤標志物含量，進而提高臨床療效。本文研究的局限性在于只是分析了聯合治療對相關細胞生長因子、腫瘤標志物的影響，貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑是通過何種路徑發揮作用，仍需要更多的基礎研究與臨床研究去求證。