血清同型半胱氨酸水平與首發精神分裂癥病人認知功能的相關性分析

薛曉燕，郎小娥，侯 鑫，何 瀟，柴 娜，侯欽強，梁 瑛

精神分裂癥(schizophrenia，SCZ)是一種高致殘率、高復發率、高疾病負擔的重型精神性疾病[1-2]，其終身患病率約1%[3]，多數首發SCZ病人伴有記憶力減退、注意力難以集中、語言功能下降等多維度認知功能損害。認知功能障礙作為SCZ的核心癥狀之一，常在典型精神癥狀表現之前已存在，可一定程度反映疾病嚴重程度，且與疾病預后密切相關[4]。因此，分析與首發SCZ認知功能相關的生物學指標對SCZ病情和預后評估及后續的治療均有重要意義。“同型半胱氨酸代謝失衡學說”在SCZ發病機制中備受矚目，同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一種含硫氨基酸，參與機體甲硫氨酸循環，Hcy在血清中多以血清蛋白結合態存在，少數以游離態存在，血清Hcy水平異常可能與首發SCZ病人認知功能有關。既往研究發現，首發SCZ病人血清Hcy水平與認知功能損害程度呈正相關[5-6]，但也有學者持不同態度[7-8]。本研究探討首發SCZ病人血清Hcy水平與疾病嚴重程度和認知功能的相關性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 篩選并收集2018年10月—2019年10月就診于山西醫科大學第一醫院精神衛生科的150例首發未用藥SCZ病人作為試驗組；招募與試驗組年齡、性別匹配的健康志愿者90名作為對照組。所有研究對象均簽署知情同意書，且本研究方案獲得山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 試驗組符合ICD-10中精神分裂癥的診斷標準，且陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)評分≥60分；18歲≤年齡≤45歲，性別不限；入組前未接受過任何治療的首發SCZ病人。

1.2.2 排除標準 妊娠及哺乳期或近期有生育計劃者；伴有嚴重軀體疾病、腦器質性疾病或腦外傷史病人；酗酒、沖動、激越不能配合研究；智力測試≤70分。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般資料 收集兩組性別、年齡、受教育時間和體質指數(body mass index，BMI)等。

1.3.2 量表評估 由兩名專業精神科醫生經一致性培訓后對兩組研究對象進行重復性成套神經心理狀態測驗(RepeatableBatteryfortheAssessmentof Neuropsychological Status，RBANS)量表評估，對試驗組進行PANSS、漢密爾頓抑郁量表-17項(Hamilton Depression Scale 17，HAMD-17)評估。

1.3.3 實驗室指標檢測 抽取兩組研究對象空腹靜脈血，測定血清Hcy水平。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

表1 兩組臨床資料比較

2.2 首發SCZ病人血清Hcy水平與病情嚴重程度和認知功能的相關性分析 Pearson相關性分析結果顯示，首發SCZ病人血清Hcy水平與PANSS評分、陰性癥狀、HAMD-17評分呈正相關(P<0.01)；與RBANS分、注意、即刻記憶和延遲記憶分值呈負相關(P<0.01)。以血清Hcy水平為自變量進行線性逐步回歸分析，結果顯示首發SCZ病人血清Hcy水平分別解釋PANSS評分、陰性癥狀和HAMD-17的38.4%、23.3%和29.3%；認知方面，分別解釋RBANS總分、注意、即刻記憶和延遲記憶的47.8%、8.3%、29.8%和23.5%。詳見表2。

表2 首發SCZ病人血清Hcy水平與疾病嚴重程度和認知功能的相關性分析

3 討 論

Gallhofer等[9]首先提出認知功能障礙是SCZ的核心癥狀群之一后，學者們對SCZ病人認知功能障礙特征、病因學及發病機制進行廣泛研究，并發現認知功能障礙是SCZ的原發性損害而非疾病結果[10]。有研究發現，85%的SCZ病人存在認知功能障礙，嚴重影響其注意、記憶、視空間結構和語言等社會功能[11]。血清Hcy主要由腺苷甲硫氨酸分解產生，其代謝異常與首發SCZ關系已成為臨床研究的熱點之一[12]。多項研究發現，首發SCZ病人認知功能障礙與機體Hcy代謝失衡關系密切，但二者相關性結論尚存在爭議。本研究發現，首發SCZ病人血清Hcy水平與陰性癥狀嚴重程度和認知功能損害程度均呈正相關，這與相關研究結果[13-15]一致。Moustafa 等[8]研究未發現血清Hcy水平與首發SCZ病人認知功能之間存在相關性。多項研究發現，首發SCZ病人Hcy水平升高與注意、語言和執行功能損害程度呈正相關[16-18]。本研究結果發現血清Hcy水平與認知的注意、即刻記憶和延遲記憶三個維度損害程度呈負相關。

首發SCZ病人血清Hcy水平升高的原因及對認知功能損害影響的病理機制尚不明確，推測Hcy可能從以下兩方面影響疾病：①Hcy具有神經毒性作用。有研究發現，Hcy通過N甲基-D天冬氨酸受體介導興奮性神經毒性作用，促進神經細胞凋亡[19-20]。同時Hcy通過增加細胞Ca2+內流，提高線粒體內活性氧類物質水平，減少DNA甲基化，增加凋亡酶蛋白Caspase與Bax表達，抑制凋亡蛋白Bc122表達，激活凋亡程序，誘導神經元凋亡，影響神經系統網絡的正常構建[21-22]。由此推測血清Hcy水平升高與首發SCZ有關。首發SCZ病人陰性癥狀及認知功能障礙主要與前額葉多巴胺相對缺乏和5-羥色胺功能降低有關，且多巴胺對背外側前額葉的工作記憶功能有重要影響，Hcy代謝失衡可抑制中樞多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺等神經遞質合成，影響前額葉皮質功能，從而影響機體情感活動、學習、記憶、思維能力等各項高級功能[23]。故首發SCZ病人血清Hcy水平越高，陰性癥狀和認知功能損害越重。②氧化應激假說。有研究發現，首發SCZ病人認知特征與氧化應激標志物密切相關，進而提出氧化應激參與首發SCZ認知缺陷的發病機制[24]。神經生化研究表明，血清Hcy與首發SCZ病人認知功能障礙的發生機制可能由于高水平Hcy可提高大腦前額葉髓鞘少膠質細胞對氧化應激敏感性，首發SCZ病人血清Hcy水平升高，其自身氧化生成氧自由基等活性氧類物質增多，此類物質聚集導致細胞氧化應激發生，也與內源性一氧化氮(NO)結合生成較強的細胞毒性物質，破壞生物膜，導致大腦前額葉皮質髓鞘形成減少和連接中斷，進而出現認知功能障礙[25]。

本研究結果顯示，首發SCZ病人血清Hcy水平與即刻記憶和延遲記憶損害程度呈負相關，這可能是由于Hcy代謝產物內源性硫化氫(H2S)參與學習和記憶機制，生理濃度H2S可易化海馬長時程增強，Hcy代謝障礙，內源性H2S濃度降低，影響個體學習和記憶功能，從而引起病人出現認知功能障礙[26]。5-羥色胺神經元支配大腦海馬區域，且多種5-羥色胺受體在海馬區域高表達，首發SCZ病人血清Hcy代謝失衡，抑制5-羥色胺合成與表達，致使海馬5-羥色胺受體功能低下，出現記憶力減退等認知功能障礙[27]。

綜上所述，血清Hcy是與首發SCZ病人多個認知維度損害密切相關的生物學標志物，臨床工作中，檢測首發SCZ病人血清Hcy水平可對病人病情和預后的評估提供依據，并對其陰性癥狀和認知功能改善提供新思路。