腦網絡社團連接在輕度認知障礙分類中的應用

高 原，王 鑫，牛 焱，曹 銳，相 潔

(太原理工大學 a.信息與計算機學院，b.軟件學院，太原 030024)

輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是從正常衰老(normal control，NC)發展至阿爾茨海默病(alzheimer’s disease，AD)的中間狀態，特點為有輕微的記憶和認知受損卻未達到癡呆狀態[1]。已有研究表明，每年大約有接近15%的MCI患者轉化成AD，而NC的轉化率不到2%[2]。因此，盡早診斷MCI尤其重要。事實上，當下對MCI的診斷仍舊依賴于醫生臨床診斷經驗和心理測量學評估，并且由于部分醫生的主觀性經驗判斷很容易造成MCI的誤漏診，導致病情耽誤甚至惡化。因此輔助醫療診斷工具的研究與開發是十分必要的。

近幾年，隨著神經科學中腦連接組研究的不斷深入，圖論分析(graph theory analysis)的發展為腦神經疾病早期診斷的研究提供了重要的技術保證。研究者們發現依據功能磁共振影像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)數據構建得到的腦網絡不僅具有重要研究意義的拓撲特性，而且存在不同的功能模塊組織，例如運動、默認網絡、邊緣系統、視覺、注意力處理等[3]。SPORNS et al[4]發現模塊組織似乎在嬰兒期就開始存在，并隨著年齡的增長而退化，這表明它與認知能力有關。這為從模塊化的角度解析拓撲特性提供了必要的理論基礎。在之前模塊化拓撲屬性研究中發現，其連接不僅起著橋梁通信的作用，還能夠更精確地反映各功能模塊的信息交流規律和組織模式的變化。例如，AVENA et al[5]發現模塊間和模塊內連接的數量會隨著年齡的變化而變化，并且連接的異常中斷有可能會擾亂大腦結構本身。MEUNIER et al[6]研究發現模塊間邊連接模式的廣泛改變反映了人類大腦結構變化。因此，基于模塊化的連接特征較容易識別大腦結構的異常變化。

此外機器學習方法，如支持向量機(support vector machine，SVM)算法結合磁共振影像(magnetic resonance imaging，MRI)已廣泛應用在MCI診斷中。例如，ERIC et al[7]使用偏最小二乘法分析原始MRI數據，利用SVM算法實現對NC和MCI分類。梁紅等[8]選取功能腦網絡中的異常屬性作為特征進行了基于SVM的分類研究。崔會芳等[9]利用靜息態fMRI數據構建有向功能連接矩陣，隨后對提取到的腦網絡拓撲屬性進行方差分析，利用SVM學習模型對NC組和MCI組被試進行分類識別。然而在前期的研究中，傳統的特征分析集中于腦區節點的拓撲屬性，從連接數的角度分析腦連接損失的研究較少，且對節點屬性進行研究時，許多研究只對提取到的多腦區節點特征進行了簡單地合并，也未充分發揮功能模塊對腦網絡分析的優勢。總體來說，未能實現更深層次對各腦區間交互信息和功能連接關聯研究的目的。

本文首先基于模塊化拓撲連接的新角度，首次提取橋梁連接數作為特征，與傳統提取的腦網絡特征相比，精確直觀地反映出各功能腦區連接的異常損失，實現更深層次對功能模塊交互作用與腦結構異常改變相關研究的目的。其次本文提取特征時，通過計算邊的介數中心性選取橋梁連接，簡化網絡中冗余的功能連接，在保留網絡的生理學意義的同時，可以更全面可靠地分析和理解腦部疾病的病理生理機制。最后，分類結果顯示，基于模塊化的橋梁連接數特征極大提高了MCI檢測的正確率。

1 研究對象

本實驗fMRI數據取自ADNI(alzheimer’s dis-ease neuroimaging initiative)數據集，此公開數據集利用AD的醫學成像數據對其病理機制進行分析研究，得到研究者的廣泛使用。實驗包括79例NC被試以及56例MCI被試。被試的年齡、性別信息如表1所示。對兩組被試施以單因素方差分析，結果發現在NC組與MCI組患者性別上沒有顯著差異，而在年齡上存在顯著的差異。

表1 被試性別及年齡信息Table 1 Information of gender and age of subjects

2 研究方法

2.1 數據采集及預處理

所有受試者閉上眼睛在3.0 T掃描儀(飛利浦醫療系統)上處于休息狀態下完成的fMRI掃描。使用以下參數:重復時間(TR)為3 000 ms；回波時間(TE)為30 ms；皮層厚度為3.3 mm；皮層數為48；140個時間點。

本實驗預處理基于Data Processing Assistant for Resting-state fMRI(DPARSFv2.3)工具[10]。針對每例數據的預處理流程：1) 首先將前10 s的功能圖像丟棄；2) 對圖像施以時間片校正和轉動頭動校正，只保留水平頭動距離小于1 mm或者轉動幅度小于1°的被試；3) 選擇平面回波成像(echo planar imaging，EPI)中體素為3 mm的MNI標準空間模板對圖像進行配準；4) 在進行過高斯平滑之后，選擇0.01～0.1 Hz的低頻濾波對圖像數據中的低頻漂移過濾及高頻的生物噪音降低。

2.2 功能腦網絡構建

在本研究中，通過計算得到時間序列之間的同步性，表達出功能關系在大腦區域間的異同。首先，利用解剖自動化的標記模板(automated anatomical labeling，AAL)[11]，對預處理完成后的功能圖像劃分成90個大腦區域，其中左右半球各45個腦區。功能腦網絡中由單個節點代表對應的單個腦區。平均所有腦區內所包含體素的時間序列。然后通過使用多元線性回歸分析的方法去除由頭動帶來的可避免腦信號誤差影響。最后基于每對腦區間得到的平均時間序列計算皮爾遜相關，由此構建相關矩陣(90×90)。為了對腦網絡實現后續的模塊化及應用研究，基于NC組被試功能矩陣中各腦區的相關系數計算其算術平均值，得到NC組均值相關矩陣(90×90)如圖1(a)所示。研究中，采用稀疏度S來進行閾值設置，目的是生成一個二值連接矩陣A，并根據圖論分析腦功能連接網絡的屬性。本研究設定閾值S為15%構建出被試的腦功能網絡，這不僅能夠保證腦網絡基本特性存在，也能最大程度地去除偽連接。NC組稀疏后的腦網絡如圖1(b)所示。

圖1 79例NC組所構建的平均腦網絡Fig.1 Mean correlation matrix constructed of 79 NC groups

2.3 模塊度

自模塊度(modularity)定義由Newman和Girvan提出后，越來越多的研究將其選作模塊化算法的衡量依據[12]。模塊度指標Q量化了實際網絡中模塊內連接數與隨機網絡中連接數之間的差異，簡而言之，模塊內和模塊間連接的關系決定了每個模塊的強度[13]。在本次研究中，應用“堆結構”的貪婪算法，實現尋找全局最優模塊度M及劃分模塊，在腦網絡中的每個節點都代表一個獨立的社區。之后，社區被反復合并成越來越大的成對，在每個步驟中選擇合并，以使Q最大增加或最小減少(如果不再可能增加)。模塊度定義為：

(1)

式中：NM代表模塊化后的所有模塊總數，L代表當前網絡中所有邊的條數，LS表示模塊S內包含的節點間連接的條數，dS表示在模塊S內所有節點度的總和。如圖2所示，在模塊及邊連接示意圖中，由紅色、黃色、藍色節點分別組成3個獨立的模塊，同一模塊內包含的邊與節點顏色一致，模塊間連接的顏色為灰色。

圖2 模塊及連接示意圖Fig.2 Schematic diagram of modules and connections

2.4 全局橋梁連接

為了確定每條連接在功能腦網絡中信息交流的重要性，我們計算了每條連接的介數中心性[14]，連接介數中心性定義為：

(2)

式中：σst表示從節點s到節點t距離最短的路徑條數，σst({i,j})表示從節點s到節點t且之間經過特定連接(節點i與節點j之間的連接)的距離最短的路徑條數。

2.5 特征提取及統計分析

提取特征第一步：使用基于“堆結構”的貪婪算法對NC組(90×90)平均相關矩陣進行模塊劃分(為忽略MCI組和NC組的個體模塊差異，MCI組使用NC組的模塊劃分結果)；第二步：通過圖論計算NC組與MCI組功能連接矩陣中每條連接的介數中心性，篩選全局橋梁連接，關于橋梁連接提取的方法，已在2.4節中詳細闡述；第三步：計算各模塊間與模塊內全局橋梁連接數。

本研究使用SPSS19，單因素方差分析判斷NC、MCI的模塊內及模塊間橋梁連接數是否存在顯著組間差異，并去除性別、年齡協變量對檢驗結果的影響。

2.6 分類模型構建

SVM分類器由SUYKENS et al[15]基于結構風險最小化原理提出的一種機器學習算法，其特點是具有較強的泛化能力且涉及的參數較少，因此比較適合對小樣本數據進行分類。使用SVM分類器時，有多個核函數可供選擇，因研究基于不穩定的腦影像信號進行分類，選擇SVM徑向基核函數(radial basis function，RBF)映射特征空間。其中，涉及到C和g兩個參數。C是懲罰因子，g是核參數。為了獲得更好的分類效果，設置C和g的范圍為[2～8,28]，步長1，隨后通過網格搜索的方法，可取得最優的(C,g).

為實現對疾病數據建模及自動識別，利用機器學習方法，選擇SVM(RBF核函數)算法，使用交叉驗證隨機選擇所有樣本中的70%為訓練集，剩余30%為測試集，重復100次。生成并評測模型來計算平均正確率、特異率、敏感率。

3 結果與分析

3.1 模塊化

利用“堆結構”貪婪算法實現對正常組的腦網絡的模塊劃分，得到如圖3所示的5個模塊并由5種顏色分別表示。表2為各模塊(標記為M1至M5)中所包含節點信息。

圖3 模塊劃分結果圖Fig.3 Graph of modular division result

表2 模塊劃分結果Table 2 Result of modular division

綜合模塊劃分結果來看，M1的腦區主要來自(前)運動皮層、頂葉和顳葉皮層的區域，這些區域主要與軀體感覺、運動有關[5]。M2的腦區主要分布于枕葉，其主要功能包括：動作、語言、抽象概念及視覺處理等[16]。M3的腦區主要參與注意力處理，其主要功能包括：自我意識、記憶、意識與知覺[17]。M4的這些區域是額葉內側和顳中回的關鍵組成部分，屬于RALCHLE et al[18]描述的“默認”網絡。M5的腦區屬于邊緣系統，其主要功能包括：產生情緒、學習記憶等[19]。這與先前研究劃分模塊的結果較為一致。

3.2 統計分析

在統計分析中，圖4是Bonferroni校正后兩兩比較模塊內及模塊間橋梁數的具體信息(圖中橫坐標表示各模塊內、模塊間)。

由圖4可知，在MCI患者的功能腦網絡中，并非只出現少數功能模塊間及模塊內的橋梁連接缺失，而是在多個功能模塊間及模塊內均發現存在著不同程度的橋梁連接損傷及補償。在前人的研究當中，JI et al[20]基于正常老年人的功能和結構磁共振成像數據，通過空間獨立分量分析(ICA)發現，當核心腦區中灰質(GM)結構體積逐漸變小，需要激活網絡連接數量增多(r=0.408，p=0.035)，視覺、注意力會出現補償機制，即會增加網絡之間的連接。SHENG et al[21]發現MCI在內側顳葉的記憶腦區結構會明顯萎縮同時發生連接補償，更指明內側顳葉功能連接的增強有助于鑒別AD傾向受試者，這與本研究發現基本一致。

圖4 模塊內、模塊間邊連接數的差異Fig.4 Difference in the number of global edges in within-module and between-module

3.3 SVM分類

本研究將橋梁連接數作為輸入特征，利用7折交叉驗證方法對NC與MCI進行分類，平均分類正確率達到92.89%，平均特異率為94.29%(健康人中得出陰性檢測的樣本占健康人總數的百分比)，平均敏感率為97.14%(病人中得出陽性檢測的樣本占病人總數的百分比)。因此，從分類正確率來看，本研究發揮出了模塊化橋梁連接數對腦網絡分析的優勢，證明了本特征選擇方法的有效性。

對比先前基于fMRI提取腦網絡特征方法的研究，本文應用于特征提取的方法明顯提高了分類正確率。梁紅等[8]將功能腦網絡中的異常屬性輸入SVM訓練學習模型中作為特征對NC、MCI分類，得到正確率為75.33%。接標等[22]利用fMRI數據，構建網絡得到局部節點多層次拓撲特征對MCI和NC分類，正確率為82.6%。郭浩等[23]基于fMRI數據構建腦網絡，利用得到的模塊內網絡屬性度與參與系數對NC與抑郁癥病人進行分類，最高正確率達90.5%。這些都說明在當前的研究中利用節點拓撲屬性作為特征進行疾病診斷及分類必然會使得信息分析不夠全面充分，進而對研究的分類性能造成影響。因此現將腦網絡拓撲連接邊應用在分類研究的方法已經被越來越多的研究認可。另外，從模塊的角度對腦網絡橋梁連接進行研究，更能有效直觀地發現腦部疾病患者與正常人在大腦功能模塊上的差異，提高分類正確率。

4 結束語

圖論作為研究復雜系統的基礎與工具，成為腦精神疾病分類研究的熱點。但是，已有的基于圖論提取功能特征的方法較為繁瑣且單一，無法直觀有效地衡量腦結構的改變帶給功能模塊間信息交流組織模式的影響。為了解決這些問題，本研究首先基于腦網絡模塊化的角度，選取橋梁連接數作為樣本特征對MCI和NC進行分類，精確直觀地反映出模塊連接組織模式變換與腦結構改變的相關程度。其次，本研究在不影響腦網絡生理學意義的前提下，篩選橋梁連接去除了冗余的功能連接，與之前腦網絡特征選取方法等相比，該方法概念簡單，運算量小，因而計算復雜度大大降低，運算速度提高，實現利用最少的特征數達到最高的分類正確率的目的。最后，分類結果顯示，基于模塊化提取橋梁連接數特征的方法大大提高了MCI檢測的正確率，從而更好地輔助MCI的診斷，以便及早發現病情。