多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼的臨床應用及安全性評價

（.解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科，北京 00853；2.重慶醫科大學，重慶 40006）

安羅替尼是我國自主研發的新型口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），可作用于血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）、纖維母細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）和c-Kit等多個靶點，發揮抑制腫瘤生長、腫瘤血管生成等作用，抗癌譜較為廣泛[1-2]。2018年5月鹽酸安羅替尼（商品名稱：福可維）經CFDA批準上市，用于晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的三線治療；并于2019年6月、2019年9月分別獲批新增“軟組織肉瘤”、“三線治療小細胞肺癌”適應證。已完成的安羅替尼Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗結果顯示[3-4]，其推薦劑量（12 mg，qd，早餐前口服；連續服藥2周，停藥1周，即3周/21 d為1個療程）下的主要藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）包括手足皮膚反應、高甘油三酯血癥、高血壓、總膽固醇升高、疲勞、蛋白尿、腹瀉等，發生率較低的ADR包括ALT升高、AST升高、腹痛、咳嗽、惡心、皮疹、甲狀腺功能減退等。鑒于Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗存在病例數有限、患者準入標準較高等局限性，為進一步真實了解安羅替尼的臨床使用及安全性情況，本研究收集2018年5月- 2019年4月我院使用鹽酸安羅替尼住院患者的基本信息、用藥情況以及安全性資料，對其臨床實際應用及安全性進行評價分析，以期為臨床合理使用安羅替尼提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

通過我院醫院信息系統（HIS），實時收集2018年5月- 2019年4月使用鹽酸安羅替尼膠囊（商品名稱：?？删S，正大天晴藥業集團股份有限公司。國藥準字：H20180004。規格：12 mg；10 mg；8 mg。）的住院患者資料，并通過以下3個途徑獲取鹽酸安羅替尼相關ADR：①主動隨訪：對患者住院期間和出院后的用藥情況及ADR發生情況進行隨訪，直至患者停藥（完成治療周期）后一個月；②病例查閱：基于HIS病歷系統，查閱病歷中是否有鹽酸安羅替尼所致的可疑ADR記載；③ADR報告：通過軍隊藥品不良反應監測管理系統收集上報的鹽酸安羅替尼相關ADR。

1.2 安全性評價

按照國家藥品不良反應監測中心的關聯性評價標準[4]，對安羅替尼相關ADR進行關聯性評價，分為“肯定”、“很可能”、“可能”、“可能無關”、“無關”5級。關聯性評價結果為“可能”及以上的病例確認為陽性病例。ADR名稱按照《WHO藥品不良反應術語集》[5]進行整理，并對其累及的系統/器官進行分類，對同一病例累及多個系統/器官，涉及多個臨床表現的分別計算頻次。ADR嚴重程度評估根據美國癌癥研究所常見不良反應評價標準（NCI-CTCAE 4.0）進行，3級及以上為嚴重的ADR[3]。說明書中未記載的ADR為新的ADR[4]。

1.3 數據處理

采用Excel 2017對患者性別、年齡、腫瘤類型、用藥劑量、ADR出現時間、臨床表現、轉歸等數據資料進行匯總分析。

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究期間，共收集82例使用鹽酸安羅替尼的住院患者，年齡范圍18 ～ 89歲，平均年齡（58.60±12.11）歲，男性48人，女性34人，男女比例為1.4∶1。平均BMI（23.07±3.54）kg·m-2，具體詳見表1。

表1 82例安羅替尼住院患者的性別、年齡分布情況Tab 1 Distribution of age, sex of 82 inpatients using anlotinib hydrochloride

2.2 安羅替尼的用藥情況

82例住院患者中，應用安羅替尼治療的腫瘤類型共10余種，其中排名前3位的是NSCLC 26例（31.70%）、食管癌 11例（13.41%）、小細胞肺癌8例（9.76%）；“其他”包括直腸癌3例，膽囊癌、胰腺癌、卵巢癌、輸卵管癌、宮頸癌、上頜鱗癌各1例。24例（29.27%）患者首次給藥時未使用說明書推薦標準劑量（12 mg，qd， po）。41例（50.00%）患者的總用藥周期≤5，24例（29.27%）患者總用藥周期＞ 10。詳見表2。

2.3 安羅替尼的安全性評價

2.3.1 ADR關聯性評價結果 82例住院患者中，關聯性評價結果為“可能”及以上的陽性ADR共有31例患者、56例次，總ADR發生率為37.80%。56例次ADR中關聯性評價為“肯定”的3例次（5.36%）、3例患者，包括2例高血壓、1例鼻出血；“很可能”20例次（35.71%）、14例患者，包括高血壓7例次、出血事件5例次、手足皮膚反應1例次、皮疹3例次、腹部不適2例次、蛋白尿1例次、心臟毒性1例次；“可能”33例次（58.93%）、14例患者。

2.3.2 ADR臨床表現 56例次安羅替尼相關ADR中，最常見為高血壓，共13例次（23.21%）；其次為胃腸道反應（11例次，19.64%）、出血事件（10例次，17.85%；包括鼻出血4例次、咯血3例次、便血1例次、吐血1例次、陰道出血1例次，其中1例次咯血、1例次吐血為嚴重ADR。）、乏力（8例次，14.28%）等。其他ADR共5例次，包括頭痛、黏膜損傷、全身酸痛、聲音沙啞、腿疼各1例次。詳見表3。

表2 82例住院患者的安羅替尼用藥情況Tab 2 Application of anlotinib hydrochloride in 82 inpatients

表3 56例次安羅替尼相關ADR的臨床表現Tab 3 The clinical manifestation of 56 cases of ADRs induced by anlotinib hydrochloride

2.3.3 ADR相關用藥劑量分布 56例次安羅替尼相關ADR中，標準劑量（12 mg·d-1）下ADR發生率最高，共39例次（69.64%）；其次為10 mg·d-1、8 mg·d-1，分別為8例次（14.29%）、5例次（8.93%）。詳見表4。

表4 56例次安羅替尼相關ADR的用藥劑量分布Tab 4 Dose distribution of 56 cases of ADRs induced by anlotinib hydrochloride

2.3.4 ADR發生時間及轉歸 56例次安羅替尼相關ADR中，33例次（58.93%）為首次用藥后發生。ADR發生時間（指在ADR發生的服藥周期內，自開始服藥至ADR出現的時間）最短為給藥后即發生，最遲為給藥后2周。詳見表5。從轉歸情況看：56例次安羅替尼相關ADR中，治愈20例次（35.71%），好轉17例次（30.36%），持續16例次（28.57%），3例次（5.36%）結局不詳，無ADR致死亡病例。

表5 56例次安羅替尼相關ADR的發生時間分布Tab 5 Distribution of occurrence time of 56 cases of ADRs induced by anlotinib hydrochloride

2.3.5 嚴重、新的ADR 56例次安羅替尼相關ADR中，嚴重ADR（3級）共9例次，發生率為16.07%，未發現4級及以上ADR。具體詳見表3。

新的ADR 1例次，關聯性評價為“很可能”，表現為心肌梗死，且為嚴重ADR。該患者為女性，36歲，入院診斷為左肺上葉中分化腺癌（PT2aN0M0Ⅰb期→Ⅳ期）。2015年6月4日、2018年6月24日行第1、2周期化療[培美曲塞二鈉（0.8 g，ivgtt，D1）+順鉑（120 mg，ivgtt，D1）]，2015年7月- 2018年7月口服克唑替尼（250 mg，bid），病情穩定。2018年7月復查胸部CT考慮肺部病灶緩慢進展，評價PD，加用安羅替尼（12 mg，qd，po）。用藥11 d后，患者出現胸悶、憋氣、血壓明顯升高，血生化示肌鈣蛋白T 0.439 ng·mL-1↑、乳酸脫氫酶405.9 U·L-1↑、肌酸激酶同工酶8.05 ng·mL-1↑、腦利鈉肽前體9326.0 pg·mL-1↑，心電圖示“竇性心動過速、T波異常，考慮下壁、前側壁心肌缺血”，心內科會診考慮為藥物相關急性心肌梗死、高血壓。立即停用安羅替尼，給予硝酸異山梨酯、美托洛爾、阿司匹林、氯吡格雷等藥物治療，4 d后癥狀緩解，繼續復查肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、腦利鈉肽前體等逐漸降至正常?；颊呶丛倮^續服用鹽酸安羅替尼。

3 討論

安羅替尼作為我國研發的具有自主知識產權的Ⅰ類新藥，有效填補了晚期或轉移性NSCLC三線治療的空白，為腫瘤患者減輕病痛、延長生命周期、改善生活質量提供了新的藥物選擇。且安羅替尼對比舒尼替尼一線治療遷移性腎細胞癌（migrating renal cell carcinoma，mRCC）的多中心、隨機、對照Ⅱ期研究（NCT02072031）結果證實[6]，安羅替尼與舒尼替尼療效相似，而3 ～ 4級ADR發生率顯著低于舒尼替尼（28.9% vs 55.8%，P ＜ 0.01），提示了安羅替尼良好的應用前景。本研究借助我院HIS系統，共納入82例使用安羅替尼的住院患者，對其臨床實際應用及安全性進行初步評價。

3.1 臨床用藥分析

鹽酸安羅替尼（?？删S）目前已獲批的適應證具體如下：（1）本品單藥適用于既往至少接受過2種系統化療后出現進展或復發的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。（2） 本品單藥適用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環類化療方案治療后進展或復發的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。（3）本品單藥適用于既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復發的小細胞肺癌患者的治療。另外，安羅替尼在食管鱗癌二線及以上治療獲得《中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南》（2019）Ⅱ級推薦（2A類證據）[7]。本研究中，82例住院患者的平均年齡為（58.60±12.11）歲，40歲以下僅占2.44%，提示該藥的主要用藥人群為中老年患者，這與腫瘤高發年齡及疾病進展特點相符。從腫瘤類型分布看，使用該藥治療的腫瘤類型共10余種，主要為NSCLC（26例）、食管癌 （11例）、小細胞肺癌（8例），與目前說明書獲批適應證基本符合，提示在真實世界中，鑒于其多靶點抗腫瘤分子機制、廣泛抗癌譜的特性，并基于說明書及腫瘤臨床試驗新進展，安羅替尼已廣泛應用于肺癌、食管癌、肝癌、軟組織肉瘤、乳腺癌等多種腫瘤的治療中。

鹽酸安羅替尼說明書推薦標準給藥方案為：12 mg，qd，po，連續服用2周，停藥1周，即3周（21 d）為一個療程。直至疾病進展或出現不可耐受的ADR。建議在用藥過程中密切監測ADR，并根據ADR情況調整劑量以使患者能夠耐受治療。推薦劑量調整方案為：①第一次：10 mg，qd，連用2周，停藥1周；②第二次：8 mg，qd，連用2周，停藥1周；如8 mg，qd仍無法耐受，則永久停藥。本研究分析了82例患者的首次用藥方案，發現29.37%的患者首次用藥即采用調整劑量方案，其中8 mg，qd方案最多，占58.30%，且存在12 mg qod、8 mg qod的超說明書給藥方案。同時對其總用藥周期進行分析，發現50%的患者總用藥周期不超過5個療程，提示安羅替尼雖已在臨床廣泛應用，但具體用藥相對謹慎，推測可能與用藥時機（三線治療）、終末期腫瘤患者病情重、耐受性差、生存周期短等相關。鑒于超說明書用藥存在風險，建議臨床醫生應在充分權衡利弊、保障患者利益最大化、并充分告知患者的情況下謹慎選擇超說明書用藥。

3.2 安全性評價

3.2.1 總ADR發生情況 鹽酸安羅替尼膠囊（福可維）說明書基于9項臨床實驗（主要為ALTER-0303Ⅲ期試驗[8]、ALTER0302Ⅱ期試驗[9]）的835例患者（起始劑量為12 mg，連服2周，停藥1周方案）的最常見ADR（≥20%）包括高血壓、乏力、手足皮膚反應、肝功能異常、甲狀腺功能異常、高血脂、蛋白尿等。其他多項臨床試驗，如轉移性腎細胞癌（mRCC）的Ⅱ期臨床試驗[10]、甲狀腺癌的Ⅱ期臨床試驗（NCT0187833）[11-12]、軟組織肉瘤的Ⅱ期臨床試驗（NCT0187844）[13-14]等的安全性數據也表明，安羅替尼常見ADR涉及高血壓、手足皮膚反應、腹瀉及出血事件。由于臨床實驗是在不同條件下進行，一個臨床試驗的ADR發生率不能與另一個臨床試驗的ADR發生率直接比較，也不能反映臨床實踐中的實際發生率。因此，本研究采集了82例使用安羅替尼患者的相關資料，觀察其在真實世界中的安全性：發現安羅替尼相關ADR的總發生率為37.80%（31例患者、56例次），最常見為高血壓（13例次，23.21%），其次為胃腸道反應（11例次，19.64%）、出血事件（10例次，17.85%）、乏力（8例次，14.29%）、皮疹（5例次，8.93%）等，與說明書及臨床試驗報道ADR類型基本相符。58.93%的患者首次使用安羅替尼后出現ADR，標準劑量（12 mg，qd）下ADR發生率最高（69.64%）,ADR最快為給藥后即發生、最遲為給藥后2周發生。66.10%的患者經對癥干預后治愈或好轉，無ADR致死病例。結合安羅替尼的給藥周期（連服2周、停藥1周）特點，建議在臨床用藥中，特別是首次應用安羅替尼并采用標準劑量方案者，應在服藥期間（2周）密切監測相關ADR，一旦發現，及時給予對癥處理并依據ADR情況調整劑量。

3.2.2 嚴重以及新的ADR發生情況 安羅替尼NSCLC的Ⅲ期臨床試驗（ALTER-0303）結果表明，其嚴重ADR主要表現為高血壓（13.6%）、皮膚毒性（3.7%）、出血事件（3.1%）[8]。且其說明書明確指出，發生2級及以上出血事件、3級及以上非出血事件時應停藥并依據ADR恢復情況調整劑量。本研究82例患者、56例次安羅替尼相關ADR中，共有嚴重ADR（3級）9例次（16.07%），亦表現為高血壓（3例次）、出血事件（咯血1例次、吐血1例次）、皮疹（1例次）等，未發現4級及以上ADR。提示臨床使用安羅替尼時，應嚴格按照說明書提示，用藥期間嚴密監測凝血酶原時間、國際標準化比值（INR），具有出血風險、凝血功能異常者慎用。開始用藥6周內每天監測血壓，此后每周監測2 ～ 3次。出現2級手足皮膚反應時應給予對癥處理。

特別需要關注的是，本研究發現1例次安羅替尼相關嚴重心臟毒性反應，關聯性評價為“很可能”。該類ADR未在其說明書中記載，判定為安羅替尼新的ADR。患者于服藥11 d后出現心肌損害表現，經停藥、對癥處理4 d后癥狀緩解，此后未再服用安羅替尼。提示安羅替尼的安全性資料仍需要上市后的進一步完善，建議在用藥期間密切關注患者反應，及時發現并處理相關不良事件。

綜上，本研究基于我院82例使用安羅替尼患者的病歷資料，發現其臨床應用廣泛、具體用藥相對謹慎、ADR表現與說明書及臨床試驗報道類似、存在一定的超說明書用藥現象，且發現1例嚴重的、新的ADR（心臟毒性），為安羅替尼的臨床合理應用提供了一定的參考。但本研究存在單中心、病例納入時限較短；ADR信息多由隨訪、病歷查閱等方式獲取，主觀因素影響較大；患者多院外服藥，未能持續監測相關檢驗指標等不足，安羅替尼臨床實際應用的安全性仍需多中心、大樣本研究結果加以驗證。