9540例帕瑞昔布相關(guān)藥品不良反應(yīng)的自動監(jiān)測研究

（.解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心，北京 00853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 4033）

非甾體類抗炎藥是治療疼痛的重要選擇，其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛優(yōu)勢主要在于降低其他麻醉藥用量及其相關(guān)不良反應(yīng)，減少應(yīng)激反應(yīng)，完善鎮(zhèn)痛。然而，傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥不良反應(yīng)較多，如誘發(fā)胃腸道并發(fā)癥、影響血小板功能等，嚴(yán)重制約了其在臨床的應(yīng)用[1]。帕瑞昔布是一種選擇性的環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制劑，可肌肉和靜脈注射，具有良好的抗炎活性[2]。有研究[3]表明，帕瑞昔布40 mg對緩解術(shù)后疼痛比嗎啡4 mg效果好，減少患者術(shù)后對阿片類鎮(zhèn)痛藥的需求。目前，帕瑞昔布已被廣泛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，但對患者血小板、血紅蛋白以及肝腎功能的影響研究較少報(bào)道。我院自主研發(fā)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)ADE主動監(jiān)測與智能評估警示系統(tǒng)（adverse drug events active surveillance and assessment system，ADE-ASAS），可以實(shí)現(xiàn)多個ADE的自動識別和輔助評估[4-5]。本研究借助該系統(tǒng)，自動監(jiān)測應(yīng)用帕瑞昔布的住院患者相關(guān)ADR發(fā)生情況，并嘗試探索分析帕瑞昔布相關(guān)不良反應(yīng)的影響因素。

1 資料與方法

1.1 模塊選定及其事件配置器參數(shù)設(shè)置

根據(jù)帕瑞昔布說明書中發(fā)生相關(guān)ADR的情況，參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》（征求意見稿）[6]，設(shè)置“血小板”、“血紅蛋白”、“肝功能”及“腎功能”四個模塊回顧性分析研究的事件配置器。

1.1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) 四個模塊事件配置器入選標(biāo)準(zhǔn)相同，均為經(jīng)靜脈途徑使用帕瑞昔布的住院患者。患者一次住院期間用藥間隔大于72 h計(jì)為2個用藥例次[7]。

1.1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn) 四個模塊事件配置器均排除檢驗(yàn)指標(biāo)缺失，其他排除條件詳見表1（啟用：表示排除；禁用：表示不予排除）。

1.2 研究對象與方法

采用真實(shí)世界研究方法，利用ADE-ASAS回顧性自動監(jiān)測2018年1月1日 - 12月31日期間我院使用帕瑞昔布注射液（40 mg/支，輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20080045）的所有住院患者。參照國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》（征求意見稿），設(shè)置“血小板”、“血紅蛋白”、“肝功能”及“腎功能”四個模塊的報(bào)警規(guī)則，詳見表2。由兩名臨床藥師分別對ADE-ASAS篩查出的報(bào)警病例進(jìn)行人工評價(jià)，最終確定陽性病例，分析系統(tǒng)各個模塊的陽性報(bào)警率及ADR發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)變量采用χ2檢驗(yàn)，以P ＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥人群概況

本研究納入患者共計(jì)9540例，用藥10 156例次。其中男性4822例，女性4718例，男女比例為1.02∶1。患者平均年齡（53±16.20）歲，年齡分布區(qū)間為10歲～100歲，其中≥65歲患者共計(jì)2592例，≥18歲且＜ 65歲患者6829例，＜ 18歲患者119例。患者主要分布于骨科（4991例，52.32%），肝膽外科（2507例，26.28%），婦科（715例，7.49%），泌尿外科（602例，6.31%），其他（725例，7.60%）。對119例未成年病例進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析，患兒在用藥后病情均好轉(zhuǎn)，且未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

表1 排除條件設(shè)置Tab 1 Settings of exclusion criteria

表2 ADR報(bào)警及判定規(guī)則Tab 2 ADR alarm and determination rules

2.2 監(jiān)測數(shù)據(jù)及評價(jià)結(jié)果

一次住院多個用藥例次的患者中，未評價(jià)出再激發(fā)目標(biāo)ADR的病例，陽性患者中未評價(jià)出同時(shí)發(fā)生血小板減少、血紅蛋白減少、或肝、腎損害的病例。按照ADE-ASAS中血小板、血紅蛋白、肝功能及腎功能各模塊設(shè)定條件進(jìn)行自動監(jiān)測，血小板減少模塊納入2296例，血紅蛋白減少模塊納入2847例，肝損害模塊納入2677例，腎損害模塊納入4047例。系統(tǒng)報(bào)警病例由兩名研究人員分別進(jìn)行人工關(guān)聯(lián)性評價(jià)，結(jié)果見表3。

2.3 帕瑞昔布相關(guān)不良反應(yīng)的影響因素分析

對帕瑞昔布相關(guān)血小板減少、貧血和肝腎損害的患者年齡、性別、BMI等因素分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。血小板減少模塊共計(jì)納入2296例患者，其中1例患者身高體重缺失，所以BMI項(xiàng)目共計(jì)2295例；血小板減少相關(guān)因素分析結(jié)果顯示年齡、性別、BMI等因素均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見表4。血紅蛋白減少模塊共計(jì)納入2847例患者，其中1例患者身高體重缺失，故BMI項(xiàng)目共計(jì)2846例；貧血相關(guān)因素分析結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素為性別（P ＜ 0.001）及年齡（P ＜0.05），詳見表5。肝損害模塊共計(jì)納入2677例患者，其中1例患者身高體重缺失，故BMI項(xiàng)目共計(jì)2676例；肝損害相關(guān)因素分析結(jié)果顯示年齡、性別、BMI等因素均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，詳見表6。腎損害模塊共計(jì)納入4047例患者，其中2例患者身高體重缺失，所以BMI項(xiàng)目共計(jì)4045例；腎損害相關(guān)因素分析結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素為年齡（P ＜ 0.001），詳見表7。

表3 系統(tǒng)監(jiān)測及評價(jià)結(jié)果Tab 3 Outcomes of system monitoring and manual review

表4 帕瑞昔布致血小板減少的相關(guān)因素分析Tab 4 Analysis of related factors about thrombocytopenia caused by parecoxib

表5 帕瑞昔布致貧血的相關(guān)因素分析Tab 5 Analysis of the related factors about anemia caused by parecoxib

表6 帕瑞昔布致肝損害的相關(guān)因素分析Tab 6 Analysis of the related factors about hepatic injury caused by parecoxib

表7 帕瑞昔布致腎損害的相關(guān)因素分析Tab 7 Analysis of the related factors about kidney injury caused by parecoxib

3 討論

3.1 帕瑞昔布相關(guān)ADR發(fā)生率分析

帕瑞昔布為選擇性的COX-2抑制劑，對環(huán)氧合酶有選擇性，在推薦劑量下基本不會作用于環(huán)氧合酶-1，也不會出現(xiàn)與之相關(guān)的不良反應(yīng)，因而被應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛領(lǐng)域[8]。有研究[9-14]表明帕瑞昔布被用于術(shù)后鎮(zhèn)痛對患者的肝腎功能無明顯影響，不良反應(yīng)少，且可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛療效，安全性較高。帕瑞昔布說明書中血小板減少和肝功能異常的發(fā)生率范圍在0.1% ～ 1.0%，貧血和腎功能異常的發(fā)生率范圍在1% ～ 10%。本研究結(jié)果顯示，血小板減少發(fā)生率為0.65%，貧血發(fā)生率為8.25%，肝功能異常發(fā)生率為1.01%，腎功能異常發(fā)生率為1.66%，帕瑞昔布相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率基本與說明書一致。

3.2 帕瑞昔布相關(guān)不良反應(yīng)的影響因素分析

本研究通過對帕瑞昔布相關(guān)血小板減少、貧血和肝腎損害的患者年齡、性別、BMI等因素分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)帕瑞昔布致貧血與患者的性別或年齡有關(guān)，女性或老年患者更容易出現(xiàn)貧血，而導(dǎo)致腎損害與年齡因素有關(guān)，老年患者更容易出現(xiàn)腎損害。說明書顯示帕瑞昔布在18歲以下兒童使用的安全性和療效尚未確定，而對研究中119例用藥患兒逐例統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，用藥后病情均好轉(zhuǎn)，且未發(fā)現(xiàn)有任何不良反應(yīng)。

帕瑞昔布致貧血的發(fā)生率比較高，與術(shù)后貧血的發(fā)生相互影響，很難區(qū)分。有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前Hb較低者、女性和體表面積較小者是術(shù)后貧血的高風(fēng)險(xiǎn)人群；貧血的患病率隨年齡增長而升高[15]。帕瑞昔布也可以導(dǎo)致胃腸道出血、潰瘍或穿孔等不良反應(yīng)，從而引起貧血，尤其老年患者使用帕瑞昔布增加了這種不良反應(yīng)的出現(xiàn)頻率，所以女性或老年患者術(shù)后應(yīng)用帕瑞昔布鎮(zhèn)痛時(shí)要警惕貧血的發(fā)生，并根據(jù)貧血類型及嚴(yán)重程度及時(shí)對癥治療。

嚴(yán)進(jìn)軍等[16]研究發(fā)現(xiàn)，有些選擇性COX-2抑制劑如塞來昔布會對老年患者的腎血流量有輕微的影響、或者影響患者血壓。本研究顯示≥65歲的患者較＜ 65歲的患者更容易出現(xiàn)腎損害，分析可能與老年患者本身腎功能狀態(tài)降低有關(guān)，老年患者表觀清除率降低，導(dǎo)致帕瑞昔布血漿暴露水平升高，更易出現(xiàn)藥品相關(guān)不良反應(yīng)。另外，帕瑞昔布在靜注或肌注后經(jīng)肝臟酶水解，迅速轉(zhuǎn)化為有藥理活性的物質(zhì)伐地昔布。而伐地昔布主要在肝臟內(nèi)消除，僅少于5%通過尿液排泄，因此對已患肝臟疾病的患者應(yīng)慎重用藥，嚴(yán)重肝功能不良的患者則不推薦使用帕瑞昔布。本研究設(shè)置肝損害模塊時(shí)已排除肝功能不全、肝功能衰竭等疾病，分析中顯示帕瑞昔布致肝損害與患者的年齡、性別及BMI等無關(guān)，但因納入病例少，難免存在偏倚，有待更大數(shù)據(jù)的分析。

3.3 自動監(jiān)測效能分析

ADE-ASAS能夠大大減少主動監(jiān)測研究的工作量，顯著提高效率。本研究完成9540例用藥患者四個模塊的病例自動監(jiān)測評估工作僅用時(shí)45 min左右，其報(bào)警陽性率除肝損害外均在35%左右，而肝損害模塊的報(bào)警規(guī)則中相關(guān)指標(biāo)異常涉及因素多，尤其是合并用藥多，導(dǎo)致假陽性較多。相比人工篩查病例、填寫問卷調(diào)查等常用研究方式，自動監(jiān)測可以低成本、快速度、高準(zhǔn)確性的篩選大樣本目標(biāo)藥物的用藥人群，獲得準(zhǔn)確的量化ADR發(fā)生率，為高效開展藥品上市后的安全性再評估提供了可能。

綜上，帕瑞昔布相關(guān)貧血發(fā)生率為常見，血小板減少、肝損害及腎損害發(fā)生率均為偶見；老年或女性患者應(yīng)用帕瑞昔布時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎，并注意監(jiān)測腎功能及血常規(guī)變化。借助ADE-ASAS實(shí)施帕瑞昔布相關(guān)ADR的自動監(jiān)測，能夠高效快速的獲取其真實(shí)世界重點(diǎn)ADR發(fā)生率及相關(guān)影響因素；該系統(tǒng)經(jīng)過8年的應(yīng)用實(shí)踐，已成為開展大樣本真實(shí)世界安全性再評價(jià)回顧性監(jiān)測研究的可靠工具[17-18]。