40例新型冠狀病毒肺炎治愈患者的藥物治療分析

（1.安徽醫科大學第一附屬醫院藥劑科，安徽 合肥300；.國家中醫藥管理局中藥化學三級實驗室，安徽 合肥 300）

新型冠狀病毒肺炎（也稱新型冠狀病毒病，coronavirus disease 2019，COVID-19）是一種急性呼吸道傳染病，該病毒主要經由呼吸道飛沫和密切接觸傳播，具有極強的傳染性。截至2020年2月26日，全國已累計確診病例78 497人，仍有疑似病例2358人[1]。感染者多數臨床表現為乏力、發熱、干咳，嚴重者可快速進展為膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征及多器官功能衰竭等[2]，目前尚無經臨床驗證的特效抗病毒藥物。2020年2月4日，李蘭娟團隊發現阿比多爾、達蘆那韋在體外能有效抑制新型冠狀病毒，但其臨床療效有待進一步驗證。現對某院已治愈出院的40例COVID-19患者的藥物使用情況進行分析總結，探索COVID-19患者的用藥特點，為COVID-19用藥方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2020年1月26日至3月8日從安徽省某疫情定點醫院治愈出院的、有流行病學史、新型冠狀病毒核酸檢測呈陽性的40例確診患者。納入病例的診斷標準和臨床分型均遵照國家衛生健康委員會印發的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》（以下簡稱方案）。出院標準[2]：體溫恢復正常3 d以上；呼吸道癥狀明顯好轉；肺部影像學顯示急性滲出性病變明顯改善，并且連續兩次呼吸道標本病原核酸檢測呈陰性（采樣時間間隔至少1 d）。

1.2 數據收集

利用HIS系統提取2020年1月26日至3月8日某院已治愈出院的40例COVID-19患者住院期間的全部用藥信息（原患基礎疾病的用藥情況未納入統計）。本研究重點統計抗病毒、中藥、糖皮質激素、免疫增強劑等藥物的臨床應用情況。

1.3 統計方法

利用Excel軟件，對提取出的藥品信息進行整理，并分別計算注射劑和口服制劑的臨床用藥量構成比（藥品使用數量/注射劑或口服制劑總使用數量），對使用的全部藥品按使用數量（最小單位）及消耗金額進行排序。計算用藥頻度（DDDs）（總用藥劑量/DDD）并排序，限定成人日劑量（defined daily dose，DDD）值采用WHO推薦的成人平均日劑量；未收載品種參考藥品說明書推薦的常規劑量或診療方案（第六版）中推薦的用藥劑量。

2 結果

2.1 患者基本情況

臨床分型37例為新型冠狀病毒肺炎（普通型），3例為新型冠狀病毒肺炎（重型），15例合并基礎疾病。其中男性20例（50%），女性20例（50%）。年齡21 ～71歲，平均年齡（43.4±12.1）歲；患者住院天數6 ～35 d，平均住院日（17.3±6.4）d。

2.2 COVID-19患者用藥結構分布

40例COVID-19患者住院期間使用藥品價值共計154 948元。其中注射劑122 652元，占總藥費比例79.16%；口服制劑20 090元，占總藥費比例12.97%。在臨床用量構成比上，注射劑中大輸液制劑占37.20%，抗病毒藥物占32.72%，清熱解毒中藥占7.91%，維生素類占5.40%，肝臟保護劑占4.54%，上述五類藥物分別占注射液臨床用藥量的前五位。口服制劑中，抗病毒藥物占37.8%，清熱解毒中藥占20.63%，維生素類占9.55%，肝臟保護劑占8.21%，止咳平喘類藥物占4.29%，以上5類藥物分別位居口服制劑臨床用藥量的前五位。

將臨床用藥按DDDs值排序，前10位排序結果見表1。用藥頻次排在前五位的藥物分別是：維生素C注射液、注射用重組人干擾素α2b、維生素C片、阿比多爾分散片、洛匹那韋利托那韋片。阿比多爾分散片、洛匹那韋利托那韋片和蓮花清瘟膠囊3種藥品為捐贈藥品未納入藥品金額的統計。

2.3 40例COVID-19患者的臨床用藥種類情況

40例COVID-19患者抗病毒藥物使用率為100%，中藥的使用比例高達95%，胃黏膜保護劑、止咳平喘類藥物、免疫增強劑和肝臟保護劑的使用率分別為62.5%、47.5%、40.0%和25.0%；20%的患者使用了糖皮質激素；7.5%的患者使用了抗凝劑。抗菌藥物使用比例為27.5%，僅1例患者使用了2種及以上抗菌藥物，其余患者使用一種抗菌藥物。

2.4 40例COVID-19患者抗病毒藥物使用情況

表1 40例COVID-19患者使用藥物中按DDDs排序前10位藥物分布Tab 1 Distribution of the top ten medications based on DDDs order in 40 COVID-19 patients

40例COVID-19患者共使用了7種抗病毒藥物：α干擾素（INF-α）、利巴韋林、阿比多爾、洛匹那韋利托那韋、氯喹、羥氯喹和達蘆那韋考比司他。40例均使用兩種或兩種以上的抗病毒藥物，其中有4例患者使用了四聯抗病毒方案，1例使用了五聯抗病毒方案，抗病毒藥物的聯合用藥統計結果見表2。二聯抗病毒用藥方案中α干擾素+洛匹那韋利托那韋組合使用最多，占40%；α干擾素+阿比多爾和α干擾素+利巴韋林均占17.5%；α干擾素+氯喹組合占15%。3種及以上抗病毒藥物聯合使用率高達67.5%，三聯方案中57.5%患者使用α干擾素+洛匹那韋利托那韋+阿比多爾組合。詳見表3。

2.5 不良反應

29例COVID-19患者發生了不良反應，其中胃腸道反應多見，主要不良反應癥狀為腹瀉、納差、惡心。詳見表4。

表2 40例COVID-19患者抗病毒藥物的聯合用藥統計情況Tab 2 The statistics of 40 patients' combination of antiviral drugs

表3 40例COVID-19患者抗病毒藥物使用情況Tab 3 Use of antiviral drugs of 40 COVID-19 patients

表4 40例COVID-19患者不良反應情況Tab 4 Adverse reactions of 40 COVID-19 patients

3 討論

3.1 COVID-19患者用藥結構分析

本研究結果顯示，抗病毒藥物和維生素類DDDs排序靠前。抗病毒藥物、大輸液制劑、清熱解毒中藥、維生素類和肝臟保護劑的臨床用量分別占前五位。統計出的藥品使用數據基本符合方案中推薦的以抗病毒藥物、清熱解毒中藥等為主要治療手段的要求。

根據HIS系統提取出的數據，每位COVID-19患者平均藥品消耗費用為3873元，低于2003年嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者的人均藥品消耗費用5015元[3]。

3.2 COVID-19抗病毒治療分析

COVID-19的治療重點是早期抗病毒，降低病毒載量峰值，從而減少相關的免疫病理損害[4]。α干擾素（INF-α）、洛匹那韋利托那韋、阿比多爾、利巴韋林和氯喹是方案[2]推薦的5種抗病毒藥物。羥氯喹是氯喹的類似物，在體外比氯喹表現出更好的抗新型冠狀病毒活性，體外藥代動力學模型研究認為低劑量羥氯喹的5天方案是其最佳給藥方案，即每次200 mg，每日兩次，首日劑量加倍[5]。達蘆那韋是蛋白酶抑制劑，在體外能顯著抑制新型冠狀病毒。抗病毒藥物可作為COVID-19的潛在治療藥物進一步評估其臨床療效。

聯合抗病毒療法對COVID-19具有一定療效。目前采取的治療方案是在參考SARS和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）治療經驗的基礎上進一步探索形成的。有研究報道洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾聯合用藥組與單用洛匹那韋利托那韋組相比，冠狀病毒檢測的陰性轉化率顯著增高[6]。此次研究中的40例患者使用的聯合抗病毒方案多是以α干擾素聯合洛匹那韋/利托那韋為基礎，已有研究證明干擾素聯合洛匹那韋/利托那韋能降低重癥COVID-19患者死亡率[7]。未找到三種及以上抗病毒藥物聯合治療COVID-19的相關文獻，但有洛匹那韋/利托那韋聯合利巴韋林和INF-α治愈MERS的臨床案例報道[8]。本研究分析發現臨床治療中三種及以上抗病毒藥物聯合使用率較高，不符合方案[2]中“不建議同時應用3種以上抗病毒藥物”這一觀點。同時阿比多爾和洛匹那韋利托那韋使用療程超過了方案[2]中規定的10 d療程。抗病毒藥物聯合用藥雖然可能有一定的療效，但不良反應仍不容忽視，尤其是胃腸道反應顯著增加，可能與多種抗病毒藥物聯合使用有關。三種及以上抗病毒藥物聯合使用及超療程使用的臨床療效和不良反應之間的風險獲益比尚需進一步研究。

3.3 糖皮質激素治療分析

方案指出：重型危重型患者的治療，可對氧合指標進行性惡化、胸部影像學進展迅速的患者酌情短期內（3 ～ 5 d）使用糖皮質激素[2]，但糖皮質激素在病毒性肺炎治療中的意義尚有爭議。英國胸科協會2019年發表的關于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的管理指南中，將使用糖皮質激素的推薦級別定義為需要研究，說明了糖皮質激素治療獲益的不確定性[9]，有研究發現糖皮質激素可能會降低嚴重急性呼吸綜合征繼發ARDS患者機體對病毒復制的抑制作用[10]。鑒于糖皮質激素療效的不確定性及相關不良反應，建議使用糖皮質激素前謹慎評估患者是否有氣道明顯痙攣、風濕免疫疾病等特殊指征，避免盲目濫用。

3.4 中藥治療分析

疏風解毒膠囊和蓮花清瘟膠囊常作為輔助抗病毒藥物用于治療COVID-19。疏風解毒膠囊對甲型流感病毒H1N1型、副流感病毒有抑制作用[11]；蓮花清瘟膠囊在體外對SARS病毒有抑制作用，且可通過調節多種炎癥因子和炎癥相關信號通路抑制肺損傷[12]。有研究報道阿比多爾聯合疏風解毒膠囊治療COVID-19優于單用阿比多爾，能顯著縮短患者新型冠狀病毒轉陰時間和臨床癥狀的好轉時間[13]。姚開濤等[14]研究認為常規抗病毒藥物聯合蓮花清瘟顆粒治療COVID-19患者能夠明顯緩解其咳嗽、咳痰、發熱、氣促等臨床癥狀。中藥治療對緩解患者病情，改善癥狀及縮短病程等方面具有重要的臨床意義。

綜上，通過分析發現，某院在新型冠狀病毒肺炎治療過程中，藥物使用基本符合診療方案要求，其采用了抗病毒、維生素、中藥聯合用藥的模式，對重癥患者酌情考慮加用糖皮質激素和免疫增強劑。值得注意的是，臨床醫師應根據患者病情選擇合適的藥物、用法用量及療程，同時也需警惕用藥過程中潛在的不良反應，做到嚴密監控，積極預防。