肺間質纖維化患者死亡預后因素的回顧性隊列研究*

李少峰 ，高潔 ，劉志強 ，帥丹丹 ，劉良徛

（1.江西中醫藥大學附屬醫院，南昌 330006；2.南昌市洪都中醫院，南昌 330008；3.江西中醫藥大學，南昌 330004）

間質性肺疾病是一種由多種肺疾病及系統性疾病原因所引起的肺間質炎癥性疾病，通常病變累及于肺間質，也可累及于肺泡上皮細胞及肺毛細血管內皮細胞，其是一種嚴重的呼吸系統疾病，嚴重影響患者生活健康及生命質量[1]。現代醫學尚未明確肺間質纖維化的發病機制，可依據患者病因及發病機制將其劃分為特發性與繼發性，疾病主要特征為肺泡結構紊亂及有彌漫性肺泡炎，在患者活動后會出現呼吸困難，甚至逐漸加重至干咳與憋喘困難等臨床表現[2,3]。現代臨床治療此病的方法甚少，多數患者采取免疫抑制劑加糖皮質激素聯合治療為主，療效非常有限，其他藥物尚處于臨床研究開發觀察階段。肺間質纖維化的預后較差，病死率高，所以對肺間質纖維化患者死亡預后因素進行研究尤其重要[4]。本研究通過回顧性分析患者臨床病理生理等指標等各因素對其預后的影響作用，以便篩選出影響預后的因素，以期為患者的治療預防提供有效幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集我院2012年1月-2015年10月間經臨床診斷及病理檢查確診為肺間質纖維化患者76例的臨床資料進行回顧性隊列研究。納入研究的患者均符合ATS/ERS及中華醫學會呼吸病學分會關于特發性肺纖維化診斷治療指南中的診斷標準[5]。主要診斷標準：⑴經胸部HRCT顯示出雙肺呈現網狀改變，在晚期有蜂窩肺出現，同時可伴隨有極少量磨玻璃影；⑵經支氣管肺活檢查或BALF檢查不符合其他類疾病的診斷要求；⑶患者肺功能出現異常，存在明顯的限制性通氣功能障礙或體內氣體交換障礙；⑷去除誘發間質性肺疾病的已知原因，例如伴有風濕性疾病、特殊職業環境存在的接觸史及某類藥物的不良反應等。納入標準：⑴患者年齡≥50歲,且符合上述主要診斷標準；⑵患者患病病程≥3個月；⑶患者雙肺聽診出現吸氣性Velcro啰音；⑷患者無明確原因性進行性呼吸障礙；⑸除去因某些藥物、特定環境及風濕性免疫性疾病所致肺間質纖維化。本研究經醫院倫理委員會審核實施，且參與本研究中的患者知情同意本項目研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 由專業醫護人員記錄肺間質纖維化患者的性別、年齡、體重指數、吸煙史、工作性質等基礎資料，記錄肺功能、6min步行實驗、血氣分析、血沉臨床檢查，記錄中醫癥候積分、圣喬治評分等[6]。通過電話隨訪及門診復查確定患者的生存狀況，對死亡患者記錄死亡時間及死亡原因，將非肺間質纖維化導致死亡的患者生存時間定義為從確診到死亡或隨訪結束的時間，以月為單位。患者吸煙史1年以上定義為有吸煙史，1年以下為無；BMI計算為體重/身高2（kg/m2）；工作性質劃分為體力勞動與非體力勞動；采用肺功能儀（Master Screen Body，Jaeger，Germany） 檢 測 FVC% 、TLC% 、DLCO%；采用血氣自動分析儀（BAYER860，Germany）測定患者 pH、PO2、PCO2等指標；采用高分辨率CT（HRCT）對行深吸氣自肺尖至肺底掃描，對主動脈弓、氣管分叉及膈頂上3個層面的磨玻璃影、網格影與蜂窩肺程度予以評估，取3個平面的平均值，以百分數計；BALF中細胞計數與分類按照參考文獻方法[7]進行。

1.3 統計學方法 選用SPSS 22.0統計學軟件對采集各指標數據進行統計分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，用t檢驗進行組間比較；計數資料用百分比[n(%)]表示，采用卡方檢驗行組間比較。采用單因素和多因素Cox比例風險回歸計算風險比（HR），生存分析采用Kaplan-Meier法，生存率的組間比較采用log-rank檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 IPF患者臨床基礎資料特征與其影響因素賦值說明 本研究納入76例肺間質纖維化患者，其中男44例，女32例；年齡50-77歲，平均年齡(68.94±5.23)歲；有吸煙史患者42例，從事體力勞動患者43例，在我院接收中醫治療患者50例。將患者預后情況為因變量，各指標參數為自變量，變量的賦值說明見表1。

表1 IPF患者的預后影響因素賦值說明

2.2 肺間質纖維化患者生存和預后情況 本研究76例肺間質纖維化患者隨訪時間為3-70個月，平均隨訪時間為36個月，隨訪截止時統計生存狀況，存活29例，死亡47例（其中繼發感染13例，呼吸衰竭19例，AE-IPF 11例，肺癌晚期4例），生存率為38.16%，中位生存時間為38個月（95%CI=29-41個月），納入研究的76例肺間質纖維化患者的總體生存曲線如圖1。

2.3 肺間質纖維化患者單因素Cox比例風險回歸分析 將患者預后情況為因變量，分別以各指標參數為自變量，數據分析結果見表2。通過分析肺間質纖維化患者單因素Cox比例風險回歸分析患者死亡預后指標，發現對患者預后有影響的指標（以P＜0.05為差異具有統計學意義）如下：杵狀指、中藥癥候積分、圣喬治評分、BMI、FVC%、TLC%、DLC O%、6min步行試驗、PO2、血沉及BALF。而在這些死亡預后影響指標中，死亡風險度大于1的指標有杵狀指、中藥癥候積分、圣喬治評分、血沉，故這些指標與患者死亡預后影響呈現出正相關作用。

表2 76例肺間質纖維化患者單因素Cox比例風險回歸分析

圖1 納入研究的76例肺間質纖維化患者生存曲線

2.4 肺間質纖維化患者多因素Cox比例風險回歸分析 將單因素Cox比例風險回歸分析中有意義的指標納入多因素Cox比例風險回歸分析中，分析結果見表3。根據多因素Cox比例風險回歸分析結果顯示：體重指數BMI、6min步行試驗、血沉、中藥癥候積分、FVC%是肺間質纖維化患者死亡預后的主要影響因素。其中血沉的死亡風險度大于1，和患者預后呈現出正相關。

表3 76例肺間質纖維化患者多因素Cox比例風險回歸分析

3 討論

肺間質纖維化是一種以肺泡結構紊亂和彌漫性肺泡炎惡化進展形成的臨床危急重癥，該病救治目前尚無特效藥物[8]。有相關報道指出，此病集中好發于50-70歲之間人群，男女發病比例1.6-2:1，且病死率較高，對早期發現并對用治療的患者，中位生存期也僅為35-50個月，5年生存率為38.6%[9]。肺間質纖維化患者急性加重期常表現出呼吸困難、低熱、咳嗽惡化及氣體交換指標呈現明顯下降趨勢，同時幾乎所有肺間質纖維化患者急性加重期行BALF檢查均發現中性粒細胞升高現象，這與國外相關文獻研究結果大體類似，由此反映出肺間質纖維化患者具有預后效果差，病死率高特點，因此研究肺間質纖維化患者死亡預后因素尤其重要[10,11]。

在本研究收集符合納入要求的肺間質纖維化患者的過程中，發現患者多伴有咳痰、氣短、咳嗽及Velcros啰音等臨床癥狀，因此本研究講這些癥狀指標情況量化為中醫癥候積分，把患者臨床癥狀的嚴重程度以中醫癥候積分形式表現出來，積分越高病情越嚴重，反之病情緩和。中醫癥候積分將患者的臨床癥狀情況、體征數據等予以量化后便于分析統計的數據，是一種獨特的評價臨床療效、病情緩解程度的中醫癥狀量化分級方法，對于患者預后起到一定預測作用，可作為臨床評價患者預后的臨床實用檢測方法[12]。

臨床中血沉通過為反映機體發生炎性反應的指標之一，國外有文獻指出炎性反應的相關指標血沉與肺間質纖維化患者的死亡預后無明顯相關性，對患者預后無影響。而本研究結果表明血沉與患者預后有正相關性，與上述文獻報道不相符。對比分析其中原因可能是晚期肺間質纖維化患者的生理狀況較差，機體免疫功能及清除外來異物功能嚴重減弱，極易產生感染，引起機體血沉升高，因此對預后影響分析產生干擾；同時本研究樣本量小，可能存在未排除感染患者的情況，由此得出今后研究需要嚴格標準納入多中心、大樣本患者數據，減小其他因素引起的誤差。

體重指數（BMI）常應用于多種疾病的預后評價中，也是評價患者營養狀況的關鍵指標。根據國外研究報道BMI對患者預后具有一定影響，其中Alakhras[13]對197名特發性肺纖維化患者進行回顧性分析，依據BMI分組，結果顯示BMI＞30的患者中位生存期是5.8年，3年生存率達69%；其次25＜BMI＜30患者中位生存期出現下降，為3.8年，3年生存率58%;而BMI＜25患者中位生存期最低,為3.6年,3年生存率54%。本研究通過Cox比例風險回歸模型分析患者死亡預后因素發現,患者的生存率與BMI緊密聯系，BMI越高其生存優勢更突出，與文獻報道的研究結果相似[14]，BMI是肺間質纖維化患者的死亡預后因素。對高BMI患者生存優勢明顯進行研究分析發現，BMI越高表明患者的營養狀況更好，機體處于慢性炎癥反應階段，脂肪組織細胞可分泌大量細胞因子,而這些細胞因子是參與人體正常活動及生理功能活動的調節；當BMI降低時，營養狀況不良，常伴隨出現胸腺萎縮，致使T淋巴細胞免疫功能低下，使感染幾率大增，機體對炎癥反應的損傷易感性遭受破壞,炎癥反應也被研究證明是縮短生存期的潛在危險因素[15,16]。

6min步行試驗經常用于呼吸系統性疾病的預后評價之中。在評價肺間質纖維化患者死亡預后因素評價中，6min步行試驗評價精準率優于肺功能評價,是預測肺間質纖維化患者死亡率的重要評價指標。有研究[17]指出在無其他干擾因素條件下，患者6min步行距離＞207m時的死亡率是步行距離＜207m患者的1/4，且發現6min步行試驗后血氧飽和度下降幅度和患者死亡預后密切相關。本研究中經單因素Cox比例風險回歸模型分析表明6min步行試驗和肺間質纖維化患者預后相關 （P=0.0001）。表明6min步行試驗可作為患者死亡預后因素的評價指標，直接反映出患者的肺功能狀況及活動耐力等情況。

臨床有關肺間質纖維化的預后研究已經進行數十載，但研究獲得的結論都不能精準反應實際情況。造成這種現象的主要原因在于：⑴既往肺間質纖維化患者的臨床診斷標準不明確，納入標準不夠規范,其中不可避免摻雜一些非特異性間質性肺炎，影響后續研究；⑵研究樣本量較少，缺乏大樣本多中心數據進行研究；⑶沒有根據指標的動態變化進行動態分析,導致一些有價值指標被疏忽或沒有達成重要共識[18]。正是由于這些不足之處推動今后研究方向與重點,這需要廣大醫療工作人員實行大樣本量、多中心、多指標動態變化情況綜合回顧性研究，以期獲得經濟、簡單且高效可高的評價肺間質纖維化患者死亡預后相關指標，為臨床科學有效治療肺間質纖維化疾病提供重要參考。