磷酸肌酸鈉聯合早期目標導向治療對重度膿毒癥患者心肌功能及血清IL-10、降鈣素原水平的影響

劉彥軍，鄧莉，龔良國

（南昌市第一醫院重癥醫學，南昌 330000）

重度膿毒癥是機體由感染引起的全身炎癥反 應綜合征并伴隨一個或多個臟器功能不全、可逆性組織灌注不良或低血壓[1,2]。該病進展迅速，且膿毒癥患者中，發生心臟功能紊亂的幾率十分高[3]。有研究顯示[4]，膿毒癥患者出現心肌損傷后，其病死率顯著上升，而膿毒癥誘導的心肌損傷也已成為患者死亡的首要原因。因此，選擇一種合理、高效的治療方案對于治療重度膿毒癥患者至關重要，其對于降低病死率，改善患者預后具有重要的積極意義。目前，早期目標導向治療 （Early goaldirected therapy，EGDT）作為一種有效的臨床手段在膿毒癥的治療在已獲得醫學界的認可[5]。磷酸肌酸鈉是一種心肌保護藥品，能緩心肌能量代謝障礙、保護心肌細胞，從而達到避免心肌損傷的目的[6]。基于此，本研究選取2015年2月-2018年2月本院收治的60例重度膿毒癥患者，探討了磷酸肌酸鈉聯合EGDT治療方案對于重度膿毒癥患者心肌功能及血清白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年2月-2018年2月本院收治的60例重度膿毒癥患者作為研究對象。按照隨機數字表法，將所有患者分為EGDT組和聯合組，各30例。EGDT組：男17例，女13例；年齡20-76 歲，平均年齡（53.49±9.72）歲；感染原因：肺炎16例，胃腸道炎癥7例，其他7例。聯合組：男18例，女 12例；年齡 21-75歲，平均年齡（52.61±9.15）歲；感染原因：肺炎15例，胃腸道炎癥7例，其他8例。兩組患者在性別組成、年齡、感染原因等一般資料經比較差異無統計學意義（P＞0.05），均衡可比。納入標準：⑴入選對象均符合2014年《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》中重度膿毒癥的診斷標準[7]；⑵18歲＜年齡＜80歲；⑶急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHE II）評分≥8分；⑷經本院道德倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意。排除標準：⑴伴嚴重心肝腎肺功能不全者；⑵合并急性心肌梗死者；⑶既往有心臟、大血管手術史；⑷近期內接受過PCT相關生物制劑；⑸對本研究所用藥物過敏者；⑹妊娠及哺乳期女性。

1.2 治療方法 兩組患者均給予抗感染、營養支持、糾正電解質紊亂等常規對癥支持治療。EGDT組給予EGDT治療：進行積極的液體復蘇，氧療，必要時可輔助氣管插管、機械通氣等，確保在6h內達到復蘇目標，即中心靜脈壓8-12 mmHg，平均動脈壓65-90 mmHg,中心靜脈血氧飽和度≥70%，控制患者入院6-24h血糖平均水平為8-10mmol／L。聯合組在上述治療的基礎上，加予1g注射用磷酸肌酸鈉（海口奇力制藥股份有限公司，國藥準字H20053430），靜脈滴注,2次/d。兩組患者均連續治療7d。

1.3 觀察指標 于治療前、治療7 d檢測患者心肌標志性指標及炎癥指標，其中心肌標志性指標包括心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin I，cTnI）、腦利鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）；炎癥指標包括腫瘤壞死因子 （Tumor Necrosis Factor-α，TNFα）、IL-10。cTnI、BNP、TNF-α、IL-10 均采用酶聯免疫法測定。同時，于治療前、治療 3d、5d、7d，采用免疫化學分析儀（美國Beckman Coulter）檢測兩組患者血清PCT水平。采用APACHE II評估兩組患者癥狀改善情況[8]：APACHE II評分量表包括年齡、急性生理、慢性健康等維度，最高分71分，分值越大提示患者預后越差。分別于治療前、治療7 d統計兩組患者的APACHE II評分。觀察治療期間藥物不良反應情況，包括皮疹、胸悶等癥狀。

1.4 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件對所得數據進行分析，計量資料均以均數±標準差(±s)表示，對計量資料首先進行正態性檢驗，如果各組均滿足正態性且兩組間方差齊，采用兩樣本獨立t檢驗比較兩組間差異性，采用配對t檢驗比較組內兩時間點差異；計數資料均以率(%)表示，分類資料分析比較采用χ2檢驗；P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 心肌功能指標對比 治療后,兩組患者的cTnI、BNP水平均顯著下降（P＜0.05），且聯合組患者治療后的cTnI、BNP水平明顯低于EGDT組治療后 （t=10.154，P＜0.001；t=6.953，P＜0.001）。 見表1。

表1 兩組患者治療前后心肌功能指標對比（±s）

表1 兩組患者治療前后心肌功能指標對比（±s）

注：與本組治療前相比，a P＜0.05

組別 例數cTnI（ng/ml）治療前 治療7d BNP（pg/ml）治療前 治療7d EGDT組聯合組30 30 t P 7.46±0.52 7.41±0.51 0.376 0.708 5.26±0.45a 4.18±0.37a 10.154＜0.001 724.38±65.06 719.97±64.26 0.264 0.793 131.64±11.05a 112.49±10.27a 6.953＜0.001

2.2 炎癥因子水平對比 治療后,兩組患者的TNFα、IL-10 水平顯著下降（P＜0.05），且聯合組患者治療后的TNF-α、IL-10水平明顯低于EGDT組治療后（t=6.936，P＜0.001；t=2.288，P=0.026）。 見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平對比（±s，pg/ml）

表2 兩組患者治療前后炎癥因子水平對比（±s，pg/ml）

注：與本組治療前相比，a P＜0.05

組別 例數TNF-α治療前 治療7d IL-10治療前 治療7d EGDT組聯合組30 30 t P 138.24±22.06 136.19±21.87 0.361 0.719 79.65±16.18a 52.23±14.39a 6.936＜0.001 69.15±16.87 68.27±16.95 0.202 0.841 56.28±19.56a 45.36±17.34a 2.288 0.026

2.3 PCT水平對比 治療前，兩組患者的PCT水平差異無統計學意義（t=0.505，P=0.615）。兩組患者的PCT水平均隨治療時間的增加而呈逐漸下降趨勢；聯合組患者治療3d、5d、7d的PCT水平均顯著低于 EGDT 組（t=2.017，P=0.048；t=2.189，P=0.033；t=3.094，P=0.003）。 見表3。

表3 兩組患者不同時間點PCT水平對比（±s，μg/L）

表3 兩組患者不同時間點PCT水平對比（±s，μg/L）

組別 例數 治療前 治療3d EGDT組聯合組30 30 t P 8.76±2.57 8.43±2.49 0.505 0.615 7.32±1.95 6.36±1.73 2.017 0.048治療5d 5.12±1.66 4.26±1.37 2.189 0.033治療7d 1.49±0.76 0.95±0.58 3.094 0.003

2.4 APACHE II評分對比 治療后，兩組患者的APACHE II 評分顯著下降（P＜0.05），且聯合組患者治療后的APACHE II評分明顯低于EGDT組治療后（t=2.084，P=0.042）。見表4。

表4 兩組患者治療前后APACHE II評分對比（±s，分）

表4 兩組患者治療前后APACHE II評分對比（±s，分）

注：與本組治療前相比，a P＜0.05

19.05±2.36a 17.83±2.17a 2.084 0.042組別 例數 治療前 治療7d EGDT組聯合組30 30 t P 25.64±4.67 24.86±4.51 0.658 0.513

2.5 不良反應 治療期間，僅聯合組1例患者出現胸悶癥狀。兩組患者的不良反應發生情況差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

膿毒癥是臨床急癥重癥之一，隨著病情迅速進展，會引發多器官功能衰竭，甚至造成死亡。由于抗生素濫用、人口老齡化等因素，該病的發病率及死亡率在全球范圍內均呈逐年上升的趨勢[9]。盡管醫藥技術不斷進步，但重癥膿毒癥的治療仍然是一項棘手的難題。本研究中，采用了注射用磷酸肌酸鈉聯合EGDT的治療方案，將其與單純EGDT治療比較，結果顯示，聯合組患者治療后的心功能指標cTnI、BNP水平明顯低于EGDT組治療后，表明磷酸肌酸鈉一定程度上有助于保護患者的心肌不受損。cTnI是診斷膿毒癥心肌損傷的重要生化標記物，而BNP則是鑒別心功能不全的標志性生化指標，二者不僅能反映患者心肌功能水平，對于評估患者的預后也有一定的意義[10-12]。患者心肌細胞受損時，cTnI、BNP會從細胞內溢出，導致二者在血清中含量迅速升高。膿毒癥心肌損傷的機制較為復雜，目前認為其可能包括細菌毒素的直接作用、免疫調節、心肌能量代謝障礙以及心肌細胞凋亡等諸多因素，其中心肌能量代謝障礙對于心肌損傷影響重大[13,14]。ATP是細胞代謝過程中主要的能量來源，其維持著心肌細胞泵血功能，因此心肌細胞必須不斷合成ATP以確保心肌的正常功效[15]。而磷酸肌酸參與細胞能量代謝，為ATP補充能量；同時其作為細胞內的一種高能磷酸化合物，不僅能在心肌細胞缺血缺氧時供能，還能抵制心肌細胞膜受到氧自由基等物質的侵襲[16]。因此，外源性磷酸肌酸可能可以通過改善心肌能量代謝來達到保護患者心肌功能的目的。

目前認為，對膿毒癥發生發展過程由重要影響的炎癥細胞因子有 TNF-α、IL-8、IL-10 等[17]。TNF-α是炎癥反應中最早釋放的內源性炎癥介質，其水平的降低提示機體炎癥水平的降低[18]。已有文獻顯示[19]，抗炎細胞因子IL-10的持續過表達可能是多器官功能不全的發生發展因素之一。本研究結果顯示，聯合組患者治療后的炎性因子TNF-α、IL-10水平明顯低于EGDT組治療后，提示磷酸肌酸鈉聯合EGDT可以有效地清除體內異常增高的TNF-α、IL-10，從而降低患者的炎癥水平。PCT是一種蛋白質，其從一定程度上能夠反映全身炎癥反應的活躍程度。一般情況下，機體內的PCT水平極低，一旦發生感染、炎癥及應激反應時，PCT則會被大量合成并釋放入血，導致其水平急速上升；而當感染源減少時，PCT水平會下降[20]。已有研究顯示[21]，血清PCT水平的波動與患者病情變化趨勢一致，可作為診斷膿毒癥、檢測病情的重要指標之一。本研究結果顯示，聯合組患者治療3d、5d、7d的PCT水平均顯著低于EGDT組，提示EGDT聯合磷酸肌酸鈉對于治療重度膿毒癥的效果更好，推測其原因可能是磷酸肌酸鈉對心肌損傷具有保護功能，改善了機體改善微循環。此外，治療后聯合組的APACHE II評分明顯改善，且其水平顯著低于EGDT組，提示EGDT聯合磷酸肌酸鈉治療，顯著改善了患者的心功能、炎癥水平等，從而有效緩解患者癥狀，對預后具有積極的意義。

綜上所述，注射用磷酸肌酸鈉聯合EGDT能有效降低重度膿毒癥患者 cTnI、BNP、TNF-α、IL-10、PCT各指標水平，對患者心肌功能有保護作用，且能有效降低機體炎癥水平、改善預后，且未明顯增加不良反應風險，安全性較高。