1例磺胺過敏史腎移植術后繼發肺孢子菌肺炎患者的藥學監護*

賈靜 ，曾芳 ，王振迪 ，韓勇

（1.南昌市第三醫院，南昌 330009；2.華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院，武漢 430022）

腎移植受者需要長期接受免疫抑制劑抗排斥，導致該類患者發生感染的幾率較大。肺孢子菌肺炎（Pneumocystis pneumonia,PCP）是由肺孢子菌引起的一種非典型肺炎，是實體器官移植術后較為常見的機會性感染之一[1,2]，在腎移植患者中的發病率為2%-11%[3]。一旦發生肺孢子蟲肺炎,病情進展迅速,病死率極高,若不經治療,3至4周內死亡率幾乎100%[4]。因此，早期診斷、預防和治療非常重要。本文主要報道1例有磺胺過敏史的老年患者腎移植術后肺孢子菌感染病例及治療策略，為臨床治療提供參考。

1 病人資料

1.1 基本信息 患者，男，75歲，身高161cm，體重61kg，于2018年7月30日異體腎移植術后，接受他克莫司膠囊5mg po bid（隨血藥濃度調整劑量）、嗎替麥考酚脂分散片0.75g po bid、醋酸潑尼松片20mg po qd三聯免疫抑制維持治療，服藥情況良好，腎移植術后4個月余，發現尿頻、尿少1周、活動后氣促胸悶，遂入院治療，入院3d后出現呼吸困難，胸悶，氧飽和度差，肺部感染嚴重，考慮PCP，患者有高血壓10余年，服用硝苯地平緩釋片30mg po bid降壓，糖尿病病史15年余，門冬胰島素注射用10U ih tid降糖，平素規律服藥，血壓、血糖控制尚可，患者40年前有磺胺過敏史，自述服用磺胺后皮膚有風團出現。

1.2 治療經過 患者入院后出現呼吸困難，胸悶，氧飽和度差，查血常規示白細胞13.04×109/L，紅細胞 2.93×1012/L，血紅蛋白 81g/L，血小板 94×109/L，中性粒細胞97.00%，淋巴細胞2.70%，中性粒細胞12.64×109/L，淋巴細胞 0.35×109/L。 降鈣素原（PCT）0.42μg/L，C-反應蛋白 78.90mg/L；肌酐 423.6μmol/L，痰液培養未見真菌；肺部CT示雙肺多發條索、條片、網格影（見圖1a），懷疑肺孢子菌肺炎感染可能。因患者有磺胺過敏史，暫不給予磺胺甲惡唑治療，給予美羅培南0.5g ivgtt q12h、注射用克林霉素磷酸酯0.3g ivgtt q8h、醋酸卡泊芬凈50mg ivgtt qd（首劑70mg）聯合抗感染及經鼻高流量吸氧等對癥支持治療，并停用免疫抑制藥物他克莫司膠囊、嗎替麥考酚脂分散片；然而氧合指數依然呈下降趨勢，查肺炎支原體陰性、病毒全套陰性。復查肺部CT示雙肺廣泛性磨玻璃密度影伴條狀密實影，小葉間隔厚呈網格影，部分呈反暈征，考慮為感染并肺間質性病變，建議臨床排除PCP(見圖1b)。外送基因檢測結果提示PCP感染可能性大，經臨床醫生和臨床藥師商討后改治療方案為復方磺胺甲惡唑片2片po q8h、醋酸卡泊芬凈50mg ivgtt qd聯合治療，甲潑尼龍琥珀酸粉針40mg ivgtt qd治療間質性病變[5]，輔以機械通氣，間斷血液透析支持治療，密切監測患者是否有皮疹等過敏反應發生。因患者在小劑量服藥期間未發生不良反應，且根據患者氧合指數等療效判斷，逐漸將復方磺胺甲惡唑增加至3片po tid。復查患者血常規白細胞6.43×109/L，血小板147×109/L，血紅蛋白 82g/L；PCT 0.23μg/L，CRP 6.80mg/L；肺部CT較原來大幅好轉（見圖1c）,肌酐降至154.8μmol/L,每日尿量2000 mL以上，患者病情穩定，順利出院。患者治療期間指標檢查結果見圖2a，2b，2c。入院后部分檢查結果見表1，用藥情況詳見表2。

表1 入院后患者血常規、血氣、尿常規檢測的部分結果

表2 患者主要治療藥物

圖1 胸部CT治療前后的變化

2 討論

2.1 患者治療方案分析 在器官移植后感染PCP者中，主要癥狀為干咳及進行性呼吸困難，可無發熱。部分患者的發熱和呼吸困難可持續數周。早期表現多為不同程度發熱、全身乏力酸痛、厭食飽脹等，數日后出現干咳、胸悶氣短、呼吸急促、呼吸困難及輕度紫紺，部分迅速發展成呼吸衰竭。肺孢子菌肺炎肺部CT表現為實變、磨玻璃影、小葉間隔增厚、支氣管血管束周圍間質增厚、小葉內間質增厚、胸膜下間質增厚、牽引性支氣管擴張、馬賽克表現、碎石路征、肺氣囊、縱隔淋巴結增大等征像[6]。對于PCP患者應盡快對癥治療,以免病情惡化[7,8]。

該患者為1例腎移植術后合并肺部感染、肺孢子菌肺炎的患者，根據《中國實體器官移植受者侵襲性真菌病臨床診治指南》(2016年版)：嚴重肺部真菌病常可危及受者的生命，需加強治療。如發生低氧血癥，應轉入監護病房，立即減少或停用霉酚酸(MPA)類和鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)類藥物，盡早采取積極措施，包括面罩吸氧、呼吸機支持、特異性抗真菌治療等[9]。根據美國移植協會于2013年發布的實體器官移植感染疾病診療指南中，關于移植受者PCP治療的實踐建議包括：復方磺胺甲惡唑(SMZ-TMP)是一線藥物和首選藥物（Ⅰ級推薦），劑量為根據TMP組分含量15-20mg/kg/d，按每6-8h靜脈給予，通常與皮質類固醇聯合使用;對于較輕微病癥，可以給予80mg/400mg片劑口服治療，4片tid～qid。對于有磺胺使用禁忌的患者可選用氨苯砜或克林霉素，但磺胺過敏反應嚴重者避免使用氨苯砜。復方磺胺甲惡唑基礎上加用卡泊芬凈可協同治療嚴重腎移植PCP，卡泊芬凈首劑負荷劑量70 mg靜脈注射，維持劑量50mg，聯用TMP-SMZ（中重度肝功能不全時劑量減少）。對于低氧血癥患者 （室內空氣自主呼吸時pAO2<70 mmHg），應在接受抗菌治療的同時輔助給予糖皮質激素，在抗菌治療72h內開始給予激素獲益最大（Ⅱ-1 級推薦），潑尼松 40～60 mg po bid，治療5-7d，逐漸減量維持至少7-14d[10-12]。雖然患者40年前使用磺胺出現風團皮疹，但患者病情嚴重，亟需有效治療。有磺胺類抗菌藥過敏史的患者，往往對相關藥物的過敏易感性較高[13]。選用藥物應依據說明書及患者既往過敏史情況，謹慎用藥[14,15]。根據患者既往過敏反應輕重情況判斷：反應重者不應使用，反應輕者在密切監護下小劑量開始使用[16]。臨床藥師根據患者既往過敏反應程度及患者當下的機體免疫狀態，評估患者使用磺胺再次過敏的可能性及嚴重程度均較低，故采用起始少劑量磺胺聯合兩種二線藥物、后期根據患者耐受情況逐漸增加磺胺劑量至標準劑量（按照腎功能調整）的治療方案。醫生予以采納，給予治療8d后血常規、PCT、CRP均恢復正常，由ICU轉入普通病房繼續抗感染治療。

2.2 PCP治療用藥監護 由于高度懷疑患者為肺孢子菌肺炎感染,SMZ-TMP是目前臨床治療PCP的首選藥物,對艾滋病并發PCP的治療有效率為80%-95%，治療非艾滋病PCP患者有效率為 60%-80%[17]。因國內已上市抗PC藥物種類有限，針對自述有磺胺過敏史的患者,應仔細詢問患者過敏史的全過程,包括過敏反應發生時間、當時病情狀態、過敏表現及程度等內容,評估患者再次使用磺胺發生過敏反應的可能性和嚴重程度。Lobo等[18]報道,卡泊芬凈聯合低劑量復方磺胺甲惡唑有效性至少是單用復方磺胺甲惡唑的1.4倍。磺胺類藥物主要作用于滋養體，而卡泊芬凈主要作用于包囊，對滋養體的作用相對較弱，因此兩者作用機制不同，合用具有協同作用,而且卡泊芬凈對腎功能不全患者的血漿藥物濃度無明顯影響，無需調整劑量。在SMA-TMP標準治療的基礎上加用卡泊芬凈，尤其是對臟器功能不全且不能耐受磺胺類藥物的患者，將發展為一種趨勢和目標[19]。SMA-TMP最常見的不良反應是藥物過敏，多表現為皮疹。輕者出現紅斑性藥疹，重者可出現Stevens-Johnson綜合征，表現為大皰性表皮松解、萎縮壞死性或剝脫性皮炎,甚至危及生命。因此，臨床藥師對其進行不良反應的監護尤為重要,在服用SMZ-TMP期間，臨床藥師告知醫師每2-3d應檢查患者的尿常規以發現在治療的過程中可能出現的結晶尿,注意監測患者腎功能和電解質水平;密切觀察患者的情況，告知患者應多飲水,同時配合服用碳酸氫鈉片以加快SMZ-TMP從腎臟排出,降低腎損傷的發生率；同時告知患者服藥期間可能再次出現皮疹等不良反應，如有任何不適及時告知醫務人員。在其后的治療過程中，臨床藥師未發現相關的不良反應。

PCP抗感染治療中克林霉素常見不良反應包括偽膜性腸炎和肝、腎功能異常，同時靜脈滴注可能引起靜脈炎；卡泊芬凈可能影響他克莫司的血藥濃度，同時使用兩種藥物期間，應適當增加對他克莫司血藥濃度的監測頻率，必要時調整他克莫司的劑量，該患者抗感染治療期間停用了他克莫司，無需對其調整劑量。臨床藥師對其進行不良反應的監護尤為重要，每日觀察患者的皮膚表現、詢問大小便狀態，并密切監測患者的肝腎功能，在整個治療過程中，患者未發生藥物相關不良反應。

輔助治療藥物主要有碳酸氫鈉片和糖皮質激素，前者用藥目的是加快TMP-SMZ的腎臟排泄，主要不良反應為胃部不適；后者用藥目的是治療PCP引起的肺間質炎癥，不良反應涉及多個系統，應重點監測患者血糖、血壓、胃部癥狀以及精神癥狀等。患者既往有糖尿病史，在糖皮質激素使用過程中，臨床藥師告知護士每日監測患者的血糖變化水平，在治療過程中患者的血糖比較穩定，維持在合理的范圍之內，未出現較大的波動。

3 總結

目前PCP臨床診治和預后方面國內外已有許多研究。對于PCP診斷是基于臨床表現、輔助檢查等多方面綜合判斷而進行的。治療方面提倡早發現、早治療，對于重癥PCP患者并非單一病原學治療，而是提倡綜合治療，方能改善患者預后[20]。該患者有磺胺過敏史，住院期間病情較為復雜，臨床藥師與醫師一起查房，在治療過程中針對患者病情變化，與臨床醫師共同分析原因，評估患者再次使用磺胺發生過敏反應的可能性和嚴重程度。最終采用復方磺胺甲惡唑治療方案的基礎上加用卡泊芬凈、甲潑尼龍聯合治療，輔助機械通氣，適時停用免疫抑制劑，為緩解患者病情、保護患者腎功能起到了積極的作用。此案例也使我們認識到，在肺孢子菌感染的藥物治療時，須對患者進行全面評估，綜合治療。臨床藥師在藥物治療過程中須根據患者的病情變化，及時提出個體化的用藥建議，并實施用藥監護，才能保證藥物治療的安全、有效。