烏司他丁聯合奧拉西坦治療腦出血患者療效及對血清中MMP-9、TIMP-1水平影響觀察

容玉儀 麥蕾蕾 譚柏森

廣東省珠海市中西醫結合醫院藥學部，廣東珠海 519020

腦出血是臨床上常見的急重癥，屬于威脅人類生命安全的主要疾病之一。該病具有高致殘率、高致死率的臨床特點，約占所有腦卒中患者的20%[1-2]。腦出血的預后比較差，患者在發病后會遺有不同程度的殘疾，據統計存活的患者中僅有28%～35%可以有獨立的生活能力[3-4]。因此，提高腦出血的防治水平非常重要。手術可以減少血腫對患者腦部造成的壓迫，有利于提高預后水平。然而，手術也無法避免帶來一定的創傷，因此臨床上建議出血量較小的患者可以予以內科藥物保守治療。烏司他丁屬于臨床上用于治療腦損傷及認知功能障礙的特效藥物，目前已得到廣泛應用?；诖?，本研究回顧性分析2018 年1 月～2019 年10 月本院腦出血患者60 例臨床資料，探討烏司他丁聯合奧拉西坦用于治療腦出血的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月～2019 年10 月本院腦出血患者60 例臨床資料。納入標準：（1）患者均符合《中國腦出血診治指南》（2019）中關于腦出血的診斷標準[5]，且經影像學檢查診斷；（2）入院時發病時間在12h 內；（3）無急性手術指征，使用內科藥物保守治療；（4）患者愿配合研究的進行，對本研究知情且簽署知情同意書。排除標準：（1）因繼發性疾病如外傷、顱內動靜脈瘤等導致的腦出血；（2）腦出血量過大需要手術治療；（3）發病前患有認知功能障礙；（4）對本研究藥物過敏。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法

兩組患者入院后均立即吸氧、呼吸道保持通暢，甘露醇降顱內壓，營養神經及降壓、降糖、調脂等對癥支持治療。此基礎上，對照組患者予奧拉西坦注射液（河北醫科大學生物醫學工程中心，H20143243，規 格5mL ∶1g）5mL 溶 于 生 理 鹽 水250mL 中，靜脈滴注，每天1 次。實驗組在對照組基礎上注射用烏司他?。◤V東天普生化醫藥股份有限公司，H19990133，規格5 萬U/支）5 萬U，溶于生理鹽水250mL 中，靜脈滴注，每天1 次。兩組療程均為1 個月。治療前及療程結束后抽取患者靜脈血5mL，采取ELISA 法檢測血清MMP-9、TIMP-1 水平。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組治療1 個月后的療效。療效評估參照有關文獻中評價標準[6]：顯效，患者意識基本完全清醒，肌力超過Ⅲ級，日常活動可以自理；有效，患者意識較治療前有所改善，但有輕微模糊，肌力恢復在Ⅲ級以下，日?；顒幽芰^治療前有改善；無效，意識、肌力及日常生活能力較治療前無改善，或者情況進一步惡化。治療總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。（2）比較兩組治療前后格拉斯哥昏迷指數（GCS）、格拉斯哥預后評分（GOS）。GCS 評分[7]：評分內容包括睜眼反應、語言反應、肢體運動三大項，總分越高表示意識越清晰。14 分以上屬于正常，13 ～14 分表示輕度昏迷，9 ～12 分表示中度昏迷，3 ～8 分表示重度昏迷。GOS 評分[7]：評分越高，表示情況越好。5 分表示恢復良好，可正常生活；4 分表示有中度的殘疾，但可獨立活動及工作；3 分表示嚴重的殘疾，無法獨立生活，需要照顧；2 分表示長期的植物生存狀態；1分表示死亡狀態。（3）比較兩組治療前后基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、金屬肽酶抑制因子1（TIMP-1）水平變化。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組患者治療1個月后的效果比較

治療1 個月后，實驗組治療總有效率為93.33%，高于對照組的76.67%，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療1個月后的效果比較

2.2 兩組治療前后GCS、GOS評分比較

治療前，兩組GCS、GOS 評分比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）；治療后實驗組GCS、GOS評分高于對照組，差異有統計學意義（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后GCS、GOS評分比較（±s，分）

表3 兩組治療前后GCS、GOS評分比較（±s，分）

組別 GCS評分 GOS評分實驗組（n=30） 治療前 7.32±1.12 3.43±0.23 治療1個月后 12.35±2.34 5.93±2.05 t 10.620 6.638 P 0.000 0.000對照組（n=30） 治療前 7.34±1.13 3.41±0.20 治療1個月后 10.87±2.03 4.25±2.03 t 8.322 2.256 P 0.000 0.000 t組間治療前比較 0.069 0.359 P組間治療前比較 0.945 0.721 t組間治療后比較 2.617 3.189 P組間治療后比較 0.011 0.002

2.3 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1水平變化

兩組治療前，MMP-9、TIMP-1 水平比較差異無統計學意義（P ＞0.05），治療后實驗組MMP-9、TIMP-1 水平低于對照組，組間比較差異有統計學意義（P ＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1水平變化（±s，ng/mL）

表4 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1水平變化（±s，ng/mL）

組別 MMP-9 TIMP-1實驗組（n=30） 治療前 72.35±12.32 49.78±9.47 治療1個月后 18.67±7.48 21.37±7.21 t 20.400 13.074 P 0.000 0.000對照組（n=30） 治療前 71.54±12.24 48.93±9.38 治療1個月后 25.56±9.67 27.42±7.23 t 16.145 9.948 P 0.000 0.000 t組間治療前比較 0.256 0.349 P組間治療前比較 0.800 0.728 t組間治療后比較 3.087 3.245 P組間治療后比較 0.003 0.002

3 討論

腦出血是指腦實質內因血管破裂而引起的自發性出血，患者在發病后中樞神經系統會發生不同程度的損傷，同時也會引發炎癥反應，而由于腦組織的液化壞死也會進一步加重炎性介質、炎性細胞對正常腦組織的破壞，對患者的預后造成不良影響[8-10]。因此，臨床上對于腦出血的診治非常關鍵。對于腦出血量較小的患者，一般主張采取內科藥物保守治療。然而，單純進行常規的腦出血對癥治療往往效果一般，且容易留下后遺癥。因此，在常規對癥治療的基礎上，選取有效的藥物治療對于提高療效、改善預后具有重要的意義。

奧拉西坦屬于環GABOB 衍生物，是臨床上比較常用的神經營養藥物。該藥物可以穿透血腦屏障進行血液運輸，通過調節神經系統受體進而抑制神經激素類物質及影響神經系統的能量代謝，進而一定程度上改善患者的神經功能和認知功能，然而單純使用該藥物進行治療的效果有限[11-13]。李欣等[14]研究報道烏司他丁聯合奧拉西坦可以改善腦出血癥狀，減輕腦神經損傷，具有良好的腦保護作用。本研究實驗組在對照組奧拉西坦治療的基礎上聯合烏司他丁治療，經治療1 個月后總有效率高于對照組，以及GCS、GOS 評分高于對照組。結果表明，烏司他丁能進一步提高治療的療效，改善患者的預后。究其原因，烏司他丁屬于一種糖蛋白酶水解酶抑制劑，可通過減少釋放炎癥介質及清除氧自由基，改善組織循環灌注，以最大限度減少腦細胞的破壞死亡從而達到治療的效果。

此外，在腦出血引起的一系列病理生理改變當中，最主要的改變是由纖維蛋白降解產物、補體等物質引發的炎癥反應。當炎癥反應與抗炎反應無法平衡的狀態下機體會處于一種抗炎失衡狀態，這種狀況下容易引發炎癥的“瀑布效應”，導致機體內器官缺血及缺血再灌注損傷[15]。其中，纖維蛋白降解失衡屬于抗炎失衡當中重要的組成因素，腦出血發生后的腦血腫會直接對周圍腦組織造成壓迫，引發腦細胞的缺血血氧，從而激活MMPs 系統，而MMP-9 屬于MMPs 系統中最為重要的成分，因此在MMPs 系統被激活后血清中MMP-9 水平隨之上升[16-17]。MMP-9 的大量增加會激活局部的炎癥反應，損傷血腦屏障從而加重腦水腫，并且還會破壞神經電沖動的完整傳遞性。TIMP-1 屬于金屬蛋白酶家族中的調控因子，其在MMP-9 水平增加時會反饋性地隨之增加，參與分解神經纖維間質成分?；谝陨习l生機制，腦出血患者血清中MMP-9、TIMP-1 檢測水平會升高。本研究中患者在應用藥物干預治療后，兩組患者血清中MMP-9、TIMP-1 均下降，其中實驗組治療后兩種血清物質的水平要低于對照組，結果提示烏司他丁能發揮其抗炎作用，進一步增加治療效果，可有效改善腦出血患者后的抗炎失衡狀態，讓患者內環境趨向穩定狀態，進而改善患者的預后。

綜上所述，烏司他丁聯合奧拉西坦治療腦出血患者可提高療效，抑制血清中MMP-9、TIMP-1 水平改善患者抗炎失衡狀態。