多期相CT對乳頭狀腎細胞癌亞型的鑒別診斷

周紅俐，陳世孝，任勇，張福洲，孫昊，金征宇

乳頭狀腎細胞癌(papillary renal cell carcinoma，PRCC)是第二常見的腎細胞癌亞型，發病率約占10%～20%[1]?；诮M織學特性，PRCC分為Ⅰ型和Ⅱ型，不同亞型的生物學差異決定了其不同的治療方案及臨床預后[2]，術前通過影像學檢查對亞型進行準確判斷意義重大。CT是目前公認的腎癌亞型鑒別及分期評價的參考標準，其能否進一步區分PRCC亞型的研究較少。本文回顧性分析了33例經病理證實的PRCC的臨床及影像資料，旨在探討多期相CT對PRCC亞型的鑒別價值，為PRCC的治療和預后評估提供更為準確的信息。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2014年10月-2018年5月在北京協和醫院(27例)和南充市中心醫院(6例)泌尿外科診治的PRCC患者的病例資料，患者在獲取病理結果前均接受CT平掃及增強三期掃描。33例PRCC患者中，男24例、女9例，平均年齡(52.67±14.55)歲，包括Ⅰ型11例、Ⅱ型22例。18例患者通過體檢發現；7例患者因“腰部疼痛、血尿、雙下肢水腫、惡心嘔吐、尿蛋白陽性”入院，其中1例為直腸癌術后出現無痛性肉眼血尿；1例觸及左側肋弓下包塊入院；4例患者分別因腎上腺瘤、局灶節段性腎小球硬化、腦梗塞、前列腺癌行腹部檢查時偶然發現；3例為左腎占位復查增大、進一步增強檢查發現。2例患者因存在腎外惡性腫瘤病史被誤診為轉移瘤，1例為子宮肌瘤術后1年同時發現子宮多發占位及腎占位，另1例為前列腺癌放療后、內分泌治療中新發現的右腎占位伴有右腎靜脈及下腔靜脈癌栓形成。

2.檢查方法

所有患者均行CT泌尿系成像，采用Siemens Somatom Definition Flash 雙源雙能量CT掃描儀?；颊呷⊙雠P位，行腹部平掃及多期相增強掃描，掃描范圍從膈頂至骨盆上緣。管電壓120～140 kVp，開啟實時動態曝光劑量調節CARE Dose 4D，準直128×0.6 mm，球管旋轉時間 0.28～0.5 s，Kernel值B30f medium smooth，螺距0.6～0.9，重建層厚及層間距5～8 mm。增強掃描采用雙筒高壓注射器以3.0～4.0 mL/s的流率注入非離子型對比劑(碘帕醇370 mg I/mL，上海博萊科信誼藥業有限責任公司；碘海醇350 mg I/mL，北京北陸藥業股份有限公司)100 mL，隨后加注100 mL生理鹽水。采用Bolus tracking閾值觸發掃描技術，ROI置于降主動脈與腹主動脈交界處，自動觸發閾值設定為100 HU，達到閾值后延遲7～12 s行皮髓質期掃描，之后再分別延遲38～55 s、40～85 s行實質期及延遲期掃描。

3.圖像分析

由兩名副高以上診斷醫師在對研究內容及病理結果不知情的情況下對病灶進行分析，意見不統一時協商解決。測量腫瘤的大小，評價腫瘤異質性(均勻/不均勻)，邊界(清楚/模糊)，集合系統是否受累，是否合并鈣化、囊變、壞死，伴隨的其他征象(淋巴結增大/靜脈血栓)，病灶的多期相CT值(平掃、皮髓質期、實質期、延遲期)。計算皮髓質期凈增CT值(皮髓質期CT值-平掃CT值)、實質期凈增CT值(實質期CT值-平掃CT值)、延遲期凈增CT值(延遲期CT值-平掃CT值)、絕對洗脫率[(實質期CT值-延遲期CT值)/(實質期CT值-平掃CT值)]。興趣區(ROI)在皮髓質期或實質期具有最高CT值的區域上尋找并放置，匹配的ROI被放置在平掃及延遲期的相同位置，每個病灶各個期繪制三個不同的圓形ROI并取平均值，盡量放在病灶中心部位，如病灶均勻ROI則覆蓋到最大可測量區域(約一半到三分之二)，如病灶不均勻則避開鈣化、囊變、壞死區域。病理分級在2016年5月之前采用經典的Fuhrman系統，之后采用2016年新版WHO/ISUP分級系統[3]。病理分級共分為G1、G2、G3、G4級，為便于統計分析，將G1、G2級歸為低級別腫瘤，將G3、G4級歸為高級別腫瘤。

4.統計學方法

采用SPSS 20.0軟件分析所有數據，符合正態分布的計量資料采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用秩和檢驗，計數資料采用卡方檢驗進行分析。ROC曲線分析采用MedCalc 19.0軟件進行。P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.臨床指標比較

PRCC均為單發，左側18例、右側15例，其中位于腎臟上、下極的共20例，腫瘤最大徑范圍1.5～13.4 cm。兩型患者在性別(P=0.681)、年齡(P=0.562)、高危因素(P=0.149)、腫瘤最大徑(P=0.194)等方面無明顯差異。Ⅱ型PRCC的T分期、病理分級均顯著高于Ⅰ型(P=0.049、P=0.022)。見表1。

表1 兩型患者臨床指標的比較

2.CT特征比較

PRCC Ⅰ型(圖1)和Ⅱ型(圖2～4)在病灶形態(P=0.022)、CT分型(P=0.003)、邊界(P=0.049)、異質性(P=0.033)、集合系統受累(P=0.015)、囊變壞死(P=0.049)等方面存在顯著差異，在鈣化(P=0.687)、淋巴結增大(P=0.143)、靜脈癌栓形成等方面無明顯差異(P=0.542)。見表2。

圖1 男，74歲，Ⅰ型PRCC。a)平掃示左腎中部類圓形占位，密度均勻，CT值約31HU；b)皮髓質期示病灶邊界清楚，直徑約1.8cm，CT值約44HU；c)實質期CT值約64HU；d)延遲期CT值約54HU。 圖2 女，37歲，Ⅱ型PRCC。a)平掃示左腎上極占位伴囊變壞死，CT值約37HU；b)皮髓質期示病灶呈分葉狀，邊界部分模糊(箭)，最大徑約4.5cm×3.0cm，左腎上盞受累，CT值約85 HU；c)實質期CT值約74HU；d)延遲期CT值約69HU。 圖3 男，33歲，Ⅱ型PRCC。a)皮髓質期示病灶呈彌漫浸潤性生長，腹主動脈左旁淋巴結增大(箭)；b)實質期示左腎靜脈癌栓形成(箭)。 圖4 男，31歲，左腎下極Ⅱ型PRCC，平掃示病灶中央多發片絮狀鈣化(箭)。

表2 兩型PRCC影像特征的比較

3.多期相CT值比較

兩亞型的平掃CT值、增強三期CT值、增強三期凈增CT值以及洗脫率如表3所示，兩亞型的平掃CT值、增強三期CT值、延遲期凈增CT值均無顯著差異(P>0.05)，兩型皮髓質期凈增CT值分別為(17.18±17.60)HU、(38.91±22.31)HU，差異具有統計學意義(P=0.008)。兩型實質期凈增CT值分別為(26.45±12.06)HU、(40.00±18.96)HU，差異具有統計學意義(P=0.039)。皮髓質期、實質期凈增CT值分別取14HU、32HU時鑒別價值最大，兩者鑒別PRCC兩型的ROC曲線下面積分別為0.818、0.738(圖5)。

表3 兩型PRCC多期相CT值的比較

圖5 皮髓質期、實質期凈增CT值鑒別PRCC亞型的ROC曲線。

討 論

PRCC是非透明細胞腎癌最常見亞型，主要分為兩類：Ⅰ型(嗜堿型)和Ⅱ型(嗜酸型)。Ⅰ型PRCC呈乳頭管狀結構，被覆小細胞，胞漿稀少，單層排列；Ⅱ型PRCC呈乳頭狀結構，細胞體積大，核分級高，假復層排列[3]。研究證實PRCC亞型的基因組改變存在差異，大多數Ⅰ型腫瘤的特征是MET基因的改變，而Ⅱ型腫瘤的特征包括多種基因的改變，包括CDKN2A/B，SETD2和TFE3[4]。Ⅱ型PRCC中的特定亞組與不良的臨床預后相關，如CpG島甲基化子表型的腫瘤[5]。Ⅱ型較Ⅰ型PRCC患者的生存率降低、死亡和復發風險增加[6]。Ⅰ型常采用部分性腎切除術，術后只需定期隨訪；Ⅱ型因發生淋巴結轉移可能性大，常采用根治性腎切除術，術后需頻繁的隨訪及多樣化的全身治療[7]，因此術前明確區分PRCC亞型非常重要。

PRCC平均發病年齡53歲，7例患者≤40歲，發病年齡趨向年輕化，可能與現代社會環境、生活方式等相關。男性多于女性，比例約為2.7:1，與陸金金等[8]結論較一致。臨床癥狀不典型，半數以上通過體檢發現，與腫瘤惡性程度相對較低、生長緩慢有關。PRCC兩亞型在性別、高危因素方面無顯著差異，Ⅱ型PRCC平均發病年齡、腫瘤最大徑均略高于Ⅰ型，但差異無統計學意義，與段崇鋒等[9]和Bindayi等[10]報道一致。戴辰晨等[11]則認為Ⅱ型腫瘤生長更快，其最大徑顯著大于Ⅰ型。Ⅱ型較Ⅰ型腫瘤的病理分期更晚、核分級越高，與Wong等[7]研究一致，證明病理分期及分級是PRCC重要的預后因素，存在上述差異可能與Ⅱ型腫瘤具有相對惡性的生物學特征相關。

兩種亞型PRCC在病灶形態、邊界、異質性、囊變壞死等方面存在顯著差異，與多數研究一致[9,12-13]，Ⅰ型常為類圓形、邊界清晰、密度均勻，Ⅱ型常為分葉狀、邊界模糊、更易囊變壞死。Bindayi等[10]認為PRCC邊界大多清楚，均勻度較高，囊變壞死少見，在兩種亞型之間無顯著差異。王君廣等[14]認為兩型PRCC均易出現囊變壞死，差異無統計學意義。筆者認為出現上述差異可能與病灶大小有關，Vikram等[15]報道直徑>3 cm的PRCC易出現不同程度的囊變壞死，本研究兩型最大徑相差較大(3.6 cm vs 5.5 cm)，而Bindayi等[10]、王君廣等[14]研究中兩型最大徑相近，前者均較小(<3 cm，2.8 cm vs 2.6 cm)，后者均較大(>3 cm，4.9 cm vs 5.1 cm)。Kim等[16]報道PRCC較透明細胞腎癌更易出現鈣化，蘇倩等[17]認為鈣化只在Ⅱ型PRCC中出現，本組Ⅰ、Ⅱ型PRCC均有鈣化但出現概率較低。鈣化主要為點狀，少數呈環形、片絮狀，均位于Ⅱ型病灶中央，與王君廣等[14]報道的鈣化均位于腫瘤周邊且呈蛋殼樣不同。CT分型中，局限外凸型是兩型最易出現的，Ⅱ型更易出現浸潤性生長(50% vs 0%)。Ⅱ型較Ⅰ型更易出現腫瘤擴散[12]，包括腎周侵犯、淋巴結轉移及腎靜脈癌栓形成，本研究腫瘤擴散均在Ⅱ型PRCC中出現，集合系統侵犯概率較高(9/22，40.9%)，可作為較特異的鑒別點之一。

兩種亞型PRCC在皮髓質期、實質期呈輕中度強化。于海龍等[18]認為CT峰值出現的時期有助于透明細胞癌、PRCC、嫌色細胞癌的鑒別，本研究兩型PRCC增強峰均出現于實質期，與上述研究相符。此外延遲期兩型PRCC強化程度均下降，與蘇倩等[17]結論一致。Ⅱ型PRCC在皮髓質期、實質期強化均值高于Ⅰ型，延遲期Ⅱ型較Ⅰ型強化程度下降更明顯，可能與Ⅱ型惡性程度相對較高，腫瘤血管異常增殖程度更大有關。而王君廣等[14]則認為Ⅰ型PRCC在延遲期強化程度繼續輕度增加，Ⅱ型延遲期強化輕度下降。CT強化特征對PRCC亞型的區分是否有價值呢？部分專家[12-13]認為皮髓質期、實質期Ⅱ型PRCC強化程度顯著高于Ⅰ型，戴辰晨等[11]則認為雖然兩型皮髓質期CT值存在顯著差異，但實質期CT值無明顯差異。此外部分學者[9-10,19]報道CT增強掃描對區分兩亞型無明顯幫助，本組結論與之相同，兩型PRCC毛細血管密度雖存在差異，但在強化程度上存在較大重疊。筆者同時分析了增強三期凈增CT值的差異，皮髓質期、實質期凈增CT值對鑒別PRCC亞型有一定幫助，與陳杰等[12]結論大致相似，不同的是本研究以皮髓質期凈增CT值差異明顯，后者以實質期凈增CT值差異明顯。有研究[10]認為經皮穿刺腎組織活檢才是PRCC亞型術前預測的可靠方式，本研究僅2例患者術前行CT引導下腎穿刺活檢，無法有效評估該指標。本研究皮髓質期、實質期凈增CT值鑒別兩型的ROC曲線下面積均大于0.7，說明上述指標對預測PRCC亞型價值較高，當皮髓質期、實質期凈增CT值分別取14 HU、32 HU時鑒別價值最大，實質期凈增CT數值與陳杰等[12]研究結果高度一致。

總之，Ⅰ、Ⅱ型PRCC在臨床指標、CT特征及多期相CT值等諸多方面存在不同，常規增強CT掃描參數存在較大重疊，皮髓質期、實質期凈增CT值對鑒別PRCC亞型有一定的幫助。本研究樣本量較小，有待將來納入更多病例進行多中心研究。