脊柱關節炎患者血清中25-(OH)D3，t-PINP，b-CTx水平表達及臨床相關性研究

劉小莉，張紅梅，張 靜，鄒 明（四川省骨科醫院檢驗科，成都 610041）

脊柱關節炎（spondyloarthroitis，SpA）是一組以脊柱、外周關節及關節周圍組織的慢性進展性炎癥為主要臨床表現的全身性疾病，包括強直性脊柱炎（AS）、銀屑病關節炎（PsA）、反應性關節炎（ReA）、炎性腸病性關節炎（IBDA）以及未分化脊柱關節病（uSpA）等[1]。SpA 多發生于40 歲以下的青壯年男性，臨床表現復雜，起病隱匿，呈慢性進行性破壞，晚期病情無法逆轉，發病率及致殘率高[2]。骨質疏松及骨量減少是SpA 患者常見的并發癥之一，SpA 導致骨量發生變化的發病機制尚不明確，可能與體內炎癥、遺傳基因有關[3]。已有研究證實維生素D 能通過抑制過度活躍的炎癥反應參與AS 患者免疫調節，維生素D 缺乏與AS 的疾病活動度及骨質疏松相關[4-5]。25 羥基維生素D3[25-(OH)D3]在人體中較穩定，是維生素D 在血液循環中的主要形式，是評價維生素營養和功能狀態的最好指標，臨床上常用25-(OH)D3的水平來判定是否存在維生素D缺乏[6]。總I 型前膠原氨基端肽（t-PINP）和I 型膠原C 端肽（β-CTx）作為骨轉換標志物在骨質疏松診治得到廣泛應用[7]。有研究表明AS 患者存在骨密度和骨代謝的異常[8]，但目前國內外對于SpA 患者骨代謝的研究較少。國際脊柱關節評價協會（ASAS）將SpA 分為AS、放射學陰性脊柱關節炎（nr-ax SpA）和外周型SpA[9-11]，本研究通過檢測不同疾病活動性AS，nr-ax SpA 和外周型SpA 患者外周血25-(OH)D3，t-PINP 和β-CTx 的表達，與疾病活動度的相關性及中西醫結合治療前后水平變化來了解脊柱關節炎患者的骨代謝情況。

1 材料和方法

1.1 研究對象 收集2018年6月～2019年6月在四川省骨科醫院就診且首次診斷為SpA 患者120例，其中AS 患者60 例，男性50 例，女性10 例，平均年齡29.55±8.064 歲；nr-ax SpA 患者30 例，男性12 例，女性18 例，平均年齡33.57±10.69 歲；外周型SpA 患者30 例，男性19 例，女性11 例，平均年齡29.37±8.7 歲。另收集同期健康體檢者40 例為對照組，男性25 例，女性15 例，平均年齡30.45±10.56 歲。由于25-(OH)D3水平在絕經后婦女顯著低于絕經前[7]，因此本研究所納入病例年齡均小于50 歲。采用巴斯強直性脊柱炎疾病活動度評分（BASDAI）用于評價疾病的活動度，BASDAI＞4.0 為活動期，BASDAI ≤4.0 為非活動期[12]。隨訪40 例接受風濕病科中西醫結合治療的脊柱關節炎患者，包括AS 患者28 例，nr-ax SpA患者7 例，外周型SpA 患者5 例，在首次診斷及治療后的第3 個月分別采集靜脈血。所有病例均符合2009年和2011年ASAS 分別推出了中軸型SpA(axSpA)分類標準[9]和外周型SpA 的分類標準[10]。其中AS 符合1984年修訂的紐約標準[13]。排除心腦血管疾病、肝腎疾病、甲狀腺及甲狀旁腺疾病、性腺功能減退癥、糖尿病等內分泌疾病，并發有痛風、類風濕關節炎等其他風濕免疫病的患者，并除外應用糖皮質激素、鈣劑、雙磷酸鹽等影響骨代謝的藥物。

1.2 儀器與試劑 采集研究對象空腹靜脈血，室溫靜置2h 后3 500r /min 離心10 min，取血清于-80℃冰箱凍存待檢。使用ROCHE cobas e 601電化學發光儀檢測25-(OH)D3，t-P1NP，β-CTx的水平。

1.3 方法 BASDAI 評分用于評價疾病的活動度，BASDAI＞4.0為活動期，BASDAI ≤4.0 為非活動期。比較患者組和對照組，SpA 患者疾病活動組與非活動組25-(OH)D3，t-P1NP和β-CTx水平，分析25-(OH)D3，t-P1NP，β-CTx 水平與BASDAI 評分相關性，及SpA 患者治療前后25-(OH)D3，t-P1NP 和β-CTx 水平變化。

1.4 統計學分析 采用SPSS 19.0 軟件統計分析數據。正態分布的計量資料以均數± 標準差（+s）表示，組間比較采用t檢驗，多組數據間的比較用方差分析，多組數據間的兩兩比較用SNK 法；非正態分布資料采用非參數檢驗，多組數據間的比較用Kruskal-Wallis 檢驗，多組數據間的兩兩比較用Steel-Dwass 檢驗；Spearman 相關進行相關性分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SpA患者與對照組25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平的比較 見表1。SpA 患者25-(OH)D3水平低于對照組，t-PINP，β-CTx 水平升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 AS，nr-ax SpA，外周型SpA 患者間25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平的比較 見表2。AS，nr-ax SpA和外周型SpA患者之間25-(OH)D3，t-PINP和β-CTx 水平差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 SpA 患者組與對照組25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s，ng/ml）

表1 SpA 患者組與對照組25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s，ng/ml）

項 目 SpA 組（n=120） 對照組（n=40） t 值 P 值25-(OH)D3 18.74±6.143 27.46±6.955 7.520 ＜ 0.0001 t-PINP 75.28±49.18 42.64±16.07 4.118 ＜ 0.0001 β-CTx 0.627±0.241 0.468±0.056 4.128 ＜ 0.0001

表2 AS，nr-ax Sp，外周型SpA 患者間25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s，ng/ml）

表2 AS，nr-ax Sp，外周型SpA 患者間25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s，ng/ml）

項 目 AS 組（n=60） nr-ax SpA（n=30） 外周型SpA（n=30） F 值 P 值25-(OH)D3 18.96±5.874 18.77±6.047 18.27±6.909 0.126 0.881 t-PINP 76.36±42.71 70.08±45.73 78.32±63.90 0.236 0.789 β-CTx 0.629±0.235 0.613±0.251 0.636±0.251 0.070 0.933

2.3 AS，nr-ax SpA、外周型SpA 患者疾病活動期與非活動期25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平的比較 見表3。根據BASDAI＞4 或≤4 將AS，nr-ax SpA，外周型SpA 患者分為疾病活動組和非活動組，AS 患者疾病活動組25-(OH)D3水平低于非活動組，nr-ax SpA，外周型SpA 患者兩組間25-(OH)D3水平差異無統計學意義（P＞0.05）。三組t-PINP，β-CTx水平疾病活動組較高，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 AS，nr-ax SpA，外周型SpA 患者疾病活動期與非活動期25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s）

表3 AS，nr-ax SpA，外周型SpA 患者疾病活動期與非活動期25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平比較（+s）

注：*P＜0.05，活動期與非活動期比較差異有統計學意義。

項 目AS 組 nr-ax SpA 組 外周型SpA 組活動組(n=28) 非活動組(n=32) 活動組(n=14) 非活動組(n=16) 活動組(n=12) 非活動組(n=18)25-(OH)D3 17.40±5.30 20.75±6.076* 18.49±6.713 19.08±5.421 17.21±6.702 19.86±7.20 t-PINP 105.9±44.6 50.53±16.22* 98.34±53.18 45.36±13.93* 129.9±75.13 43.92±13.39*β-CTx 0.708±0.257 0.577±0.198* 0.732±0.279 0.509±0.173* 0.749±0.214 0.561±0.251*

2.4 SpA患者25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 之 間及與疾病活動度評分BASDAI 的相關性 見表4。t-PINP，β-CTx 與BASDAI 呈正相關。

表4 25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 及疾病活動度指標之間的相關性

2.5 SpA 患者中西醫結合治療前后25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平的變化 見表5。隨訪40 例接受風濕病科中西醫結合治療的脊柱關節炎患者，包括AS 患者28 例，nr-ax SpA 患者7 例，外周型SpA 患者5 例，在首次診斷及治療后的第3 個月分別采集血液，檢測25-(OH)D3，t-PINP 和β-CTx水平。研究發現治療后25-(OH)D3水平顯著升高，t-PINP，β-CTx 水平顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 SpA 患者治療前后25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平變化（+s）

表5 SpA 患者治療前后25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 水平變化（+s）

項 目 治療前 治療后 t 值 P 值25-(OH)D3(ng/ml) 17.60±6.622 20.71±6.533 2.115 0.038 t-PINP(ng/ml) 80.10±66.49 52.98±32.63 2.316 0.023 β-CTx(ng/ml) 0.705±0.236 0.403±0.206 6.117 ＜0.0001

3 討論

脊柱關節炎一般起病隱匿，疾病進程緩慢，病程較長，臨床上主要表現為炎性背痛、以下肢關節為主要表現的非對稱性關節炎、附著點炎及關節外表現[14-15]。骨質疏松癥是脊柱關節炎常見的并發癥之一，其中男性患病率較高。近年來關于強直性脊柱炎骨代謝異常的報道日益增多，強直性脊柱炎作為脊柱關節炎的一個特例，是否SpA 也存在骨代謝的異常。

維生素D 是一種類固醇激素，在調節鈣磷代謝中發揮重要作用。近年來越來越多的研究發現，維生素D 還參與了自身免疫性疾病、心血管疾病、感染、腫瘤、糖尿病等疾病的發生[16-17]。25-(OH)D3是維生素D 在體內的主要儲存形式，臨床上常用25-(OH)D3 的水平來判定是否存在維生素D 缺乏[6]。目前國內外關于SpA 和維生素D 的相關性研究不多，大部分研究表明SpA 患者維生素D 水平低于對照組[18-19]，這與本研究相符。但很少有比較AS，nr-ax SpA 和外周型SpA 之間維生素D 水平，本研究發現三組之間25-(OH)D3水平沒有顯著性差異。CAI 等[20]人經meta 分析發現25-(OH)D3和AS 疾病活動度、炎癥指標呈負相關。本研究發現AS 患者疾病活動組25-(OH)D3水平顯著降低，而nr-ax SpA 和外周型SpA 患者疾病活動組25-(OH)D3水平比非活動組低，但差異無統計學意義，且25-(OH)D3水平與其他指標及疾病活動組指標之間無顯著相關性。可能與本研究選擇的病例病程較短有關。由于隨著病程的延長，SpA 患者的骨代謝異常發生率增高，25-(OH)D3水平降低的更明顯[21]。

骨轉換標志物（BTMs）是指反映骨骼細胞活性與骨基質代謝水平的生化產物，包括骨形成和骨吸收標志物兩類，分別代表成骨細胞活性及骨形成狀態和破骨細胞活性及骨吸收水平，目前國際上多推薦t-PINP，β-CTx 作為骨形成和骨吸收的首要標志物[7]。本研究比較SpA 患者與健康對照組發現，SpA 患者外周血t-PINP，β-CTx 水平顯著升高。將SpA 患者按ASAS 分類標準分為AS，nr-ax SpA 和外周型SpA，但這三組之間t-PINP，β-CTx水平沒有顯著性差異，但均高于對照組。這表明SpA 同時存在骨形成和骨吸收的增加，SpA 相關性骨質疏松呈高轉換型，不管是中軸型SpA 患者還是外周型SpA 患者均有骨代謝異常[22]。此外，我們研究患者的疾病活動組與非活動組及骨轉化指標間與疾病活動度的相關性發現，SpA 患者疾病活動組t-PINP，β-CTx 水平顯著高于非活動組，且t-PINP，β-CTx 水平與BASDAI 呈正相關，提示脊柱關節炎的炎癥活動在SpA 相關性骨質疏松中發揮重要作用[23]。

隨訪40 例SpA 患者中西醫結合治療3 個月后發現，25-(OH)D3水平顯著升高，t-PINP，β-CTx水平顯著降低。目前關于SpA 患者治療效果監測指標的研究較少，大部分研究主要在AS 患者，有研究表明，AS 患者接受不同治療方案及治療前后25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx，BASDAI 等指標均有顯著性變化[24-25]，與本研究相符。說明25-(OH)D3，t-PINP，β-CTx 有望用于SpA 患者治療效果的監測，這還需要進一步深入的研究。