血清CYFRA21-1，HCY及CA15-3水平聯合檢測對乳腺癌輔助診斷的臨床評價

張 維,龍松權,彭印鋼（桂林市中醫醫院檢驗科，廣西桂林541002）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，不管是發病率還是死亡率，乳腺癌在女性癌癥統計中均排在首位[1-2]。早期診斷和干預是降低乳腺癌死亡率，提高患者存活率，改善生活質量的有效措施。目前，糖類抗原15-3（CA15-3）是公認的乳腺癌診斷的腫瘤標志物之一，但是單項腫瘤標志物檢測的靈敏度和特異度都不高[3]。近來有報道指出包括乳腺癌在內的惡性腫瘤患者同型半胱氨酸（HCY）水平都有不同程度升高[4]，也有研究指出細胞角蛋白19 片段（CYFR21-1）可作為診斷宮頸癌及評估預后的重要指標[5]，但是聯合檢測CYFR21-1，HCY 和CA15-3 水平在乳腺癌診斷中的應用未見報道，本文探討三項檢測指標在乳腺癌診斷中的應用價值，以期為臨床診治提供經濟、快捷、有效的實驗室依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選擇本院2019年1 ～11月期間收治的73 例乳腺癌患者作為研究對象,平均年齡47.8±6.4 歲, 根據國際抗癌聯盟乳腺癌TNM 分期Ⅰ- Ⅱ期37 例, Ⅲ- Ⅳ期36 例；選取良性乳腺瘤患者95 例為疾病對照組,平均年齡45.2±9.2歲,所有入選研究對象均符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》2015年版乳腺癌診斷的標準[6],并經組織病理學確診和臨床證實未患有其他惡性腫瘤及心肝腎等嚴重疾病；另選取同期在本院體檢的健康志愿者80 例為正常對照組,平均年齡42.3±9.5 歲。所有研究對象均為女性,三組年齡經方差分析無統計學差異(P＞0.05),有可比性,本研究經醫院倫理委員會審核批準。

1.2 儀器與試劑 日立7600 全自動生化分析儀，所用試劑為北京九強生物技術股份有限公司生產同型半胱氨酸試劑盒；Roche CobasE602 全自動化學發光免疫分析儀，所用的試劑為原裝配套試劑。

1.3 方法 所有研究對象均清晨空腹抽取靜脈血約5ml 置于無抗凝劑的離心管，室溫靜置30min后，4 000r/min 離心5min 分離血清，-80 ℃冰箱保存備用。日立7600 全自動生化分析儀檢測HCY，Roche CobasE602 全自動化學發光免疫分析儀檢測CA15-3 和CYFRA21-1，具體操作嚴格按照操作規程進行。各項檢測指標的參考值范圍：CYFRA21-1水平在0～3.3ng/ml為正常，HCY水平在0～15.00μmol/L 為正常，CA15-3 水平在0～25.00U/ml 為正常。

1.4 統計學分析 研究數據采用SPSS 25.0 進行統計分析，K-S 法對各檢測指標數據進行正態性檢驗均為正態分布計量資料，結果以均數±標準差（+s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用LSD-t檢驗；計數資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組研究對象CYFRA21-1, HCY 和CA15-3 檢測水平比較 見表1。乳腺癌組血清CYFRA21-1, HCY和CA15-3 水平均高于乳腺瘤組和對照組, 差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而乳腺瘤組與對照組的各項指標比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 三組血清CYFRA21-1,HCY和CA15-3檢測水平比較（+s）

表1 三組血清CYFRA21-1,HCY和CA15-3檢測水平比較（+s）

檢測指標 乳腺癌組 乳腺瘤組 對照組 F P CYFRA21-1（ng/ml） 6.25±1.60 1.28±0.38 0.86±0.21 97.593 0.000 HCY（μmol/L） 19.42±3.67 11.72±2.46 9.57±2.22 22.314 0.000 CA15-3（U/ml） 40.84±6.77 16.44±3.71 12.84±2.69 80.655 0.000

2.2 乳腺癌不同分期各檢測指標水平比較 見表2。乳腺癌早期患者（Ⅰ-Ⅱ期）和晚期患者（Ⅲ-Ⅳ期）血清CYFRA21-1,HCY 和CA15-3 水平比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），晚期乳腺癌患者血清CYFRA21-1,HCY 和CA15-3 水平均高于早期患者，提示CYFRA21-1,HCY 和CA15-3 可能與乳腺癌的疾病進展有關。

表2 乳腺癌不同分期各檢測指標水平比較（+s）

表2 乳腺癌不同分期各檢測指標水平比較（+s）

檢測指標 Ⅰ-Ⅱ期 Ⅲ-Ⅳ期 t P CYFRA21-1（ng/ml） 4.42±1.41 8.13±1.29 11.720 0.000 HCY（μmol/L） 16.51±2.82 22.45±4.94 6.331 0.000 CA15-3（U/ml） 34.91±5.11 46.94±7.46 8.057 0.000

3.3 CYFRA21-1,HCY 和CA15-3單項及聯合檢測結果對比 見表3。三項指標聯合檢測靈敏度分別與單項檢測對比,差異均有統計學意義（均P＜0.05）；準確度對比中除與CYFRA21-1 比較變化不大，其余兩項差異均有統計學意義（均P＜0.05）；特異度變化不大（P＞0.05）。

3 討論

乳腺癌仍然是威脅我國女性健康最常見的惡性腫瘤之一，在女性新發癌癥中位列榜首，隨著生活壓力的日益加大，飲食和生活環境的改變以及內分泌紊亂等諸多潛在危險因素的影響，乳腺癌已成為現代女性致死率最高的惡性腫瘤[7]。及早確診并采取有效的治療措施對乳腺癌的防治有重要的臨床意義。乳腺鉬靶X 線、超聲和核磁共振檢查是篩查乳腺癌常用手段，但各自都有局限性[8]。血清腫瘤標志物在疾病診斷、治療、預后以及復發轉移的檢測應用中準確快捷，經濟有效，有很大的臨床價值。

表3 CYFRA21-1,HCY 和CA15-3 單項及聯合檢測靈敏度、特異度、準確度對比（%）

本文研究顯示，血清CYFRA21-1，HCY 和CA15-3 聯合檢測能夠顯著提高乳腺癌診斷的靈敏度和準確度，血清CYFRA21-1，HCY 和CA15-3 水平與乳腺癌的疾病進程密切相關。CYFRA21-1 是癌細胞分化過程中產生的CK19 片段，在正常組織、良性病變中含量極低，在肺癌、食管癌等腫瘤中明顯升高[9-10]，是檢測肺癌的首選腫瘤標志物，尤其對非小細胞肺癌的診斷有重要的臨床意義[11]。本研究中乳腺癌患者血清CYFRA21-1 水平異常提示其可能與乳腺癌的進展相關。HCY 是蛋氨酸代謝過程中產生的含硫基氨基酸,在正常人體中含量通常不超過15.00μmol/L。HCY 水平異常增高會加速過氧化氫的生成，損傷內皮細胞功能并刺激平滑肌細胞的增殖。近年來，越來越多的研究認為HCY 與腫瘤患者細胞發生癌變有關[12-13]。CA15-3 是乳腺細胞上皮表面糖蛋白的一種變異體，血清CA15-3 常在乳腺癌細胞中過表達，檢測CA15-3 是目前公認的診斷乳腺癌較為特異的腫瘤標志物[14]。本研究中，乳腺癌患者血清CYFRA21-1，HCY 和CA15-3 水平顯著高于良性乳腺瘤組和健康對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。在乳腺癌不同分期中，晚期患者（Ⅲ-Ⅳ期）血清CYFRA21-1，HCY 和CA15-3 水平高于早期患者（Ⅰ-Ⅱ期），差異均有統計學意義（均P＜0.05）。研究結果提示檢測CYFRA21-1，HCY 和CA15-3 水平在乳腺癌診斷及疾病進程中都有一定臨床價值。單項檢測CYFRA21-1 在乳腺癌診斷中的靈敏度為67.12%，高于高華等[15]報道的CYFRA21-1診斷靈敏度，HCY 和CA15-3 在本研究中的靈敏度也不高。單項指標的檢測不能滿足臨床需要，因此通過組合不同腫瘤標志物進行聯合檢測能夠大大提高診斷靈敏度。本研究中，與任何單項指標檢測比較，CYFRA21-1，HCY 和CA15-3 聯合檢測的靈敏度和準確度都有顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05），說明CYFRA21-1，HCY 和CA15-3 聯合檢測對乳腺癌的診斷有很好的臨床應用價值。同時我們也注意到，三項指標聯合檢測的特異度并沒有明顯提高，因此在三項聯合檢測乳腺癌時需要注意假陽性，臨床診治中應結合患者癥狀和其他檢查綜合考慮。

綜上所述，血清CYFRA21-1，HCY 和CA15-3聯合檢測能夠提高乳腺癌診斷的靈敏度和準確度，三項指標聯合檢測能為臨床診治乳腺癌提供重要依據。本研究所有病例均來自本院，可能存在選擇偏倚，樣本量有限，后期需開展臨床大樣本研究分析來支持本文結果。