血糖、糖化血紅蛋白的參考變化值和參考變化因子的應用研究

孔麗蕊，黃 英，張 艷，徐曉華，羅 宇，潘躍承，劉 翔

（成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗科，成都 611730）

臨床應用實驗室檢測血糖(GLU)、糖化血紅蛋白（HbA1c）結果的變化監(jiān)測糖尿病患者疾病發(fā)展過程并基于檢測項目的參考值作為判斷依據。但實驗室檢測結果的變化除由于疾病本身導致外還包括個體內生物變異系數（individuals biological variation，CVI） 和 分 析 中 變 異 系 數（analysis variation，CVA），故每次檢測結果都有CVI和CVA的影響導致檢測結果存在差異。因此，臨床監(jiān)測糖尿病患者疾病的發(fā)展過程中，兩次或多次檢測結果的差異要有多大才具有臨床價值。目前應用較為廣泛的是參考變化值（reference change value, RCV）[1-2]，強調結果的解釋是基于同一個體單次測定結果與前一次結果的比較，而不是基于群體參考范圍，當個體病人的疾病發(fā)生了變化，其兩次結果在數值上的差異應該大于兩次測定結果的固有變異值。但實際工作中應用RCV 時會增加假陽性結果，采用參考變化因子(reference change factor, RCF）[3]評價兩次以上結果的變化，RCF 有參考變化上限因子（reference change upper limit factor，RCFup）和參考變化下限因子（reference change lower limit factor， RCFdown），可克服假陽性判斷帶來的不良影響，為臨床診斷和監(jiān)測疾病提供更為科學的依據[4-5]。本研究采用計算RCV 和RCF 的方法對GLU，HbA1c 檢測結果中的兩次或多次結果進行評估，為糖尿病的臨床動態(tài)判讀提供科學依據。

1 材料和方法

1.1 儀器和試劑 GLU 檢測儀器為日立7180 生化分析儀，試劑及校準品由四川邁克生物有限公司提供，高、低值質控品購自美國伯樂公司（批號為：54631，54632）。HbA1c 由上海惠中MQ-2000PT糖化血紅蛋白分析儀采用高效液相色譜法進行檢測，試劑、校準品和質控品購自上海華臣生物試劑公司，質控品批號為：170308。

1.2 方法

1.2.1 生物學變異：GLU，HbA1c 的CVA來源于成都市郫都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院檢驗科2018年1 ～12月室內質控累計CV值，CVA符合衛(wèi)生行業(yè)標準WS/T403-2012 要求[6]。CVI來自Ricos 2014年頒布在Westgard 網站上的生物學變異數據（https：//www.westgard.com/ biodatabasel.htm）。

1.2.2 RCV 和RCF 上、下限的計算： RCV 計算公式：RCV=Z×21/2×(CV2A+CVI2)1/2。

公式中Z在95%的概率下（P＜0.05），單雙側值分別為1.65 和1.96；Z在99%的概率下（P＜0.01），單雙側值分別為2.33 和2.58；RCF上限值=RCFup×X1，RCF下限值= RCFdown×X1；式中X1為第1 次測定結果；式中exp 為指數函數。

2 結果

根據公式計算GLU 和HbA1c 不同概率下單雙側的RCV 值、RCF 值。見表1，表2。

表1 GLU 和HbA1c 的RCV 值（%） (單側，雙側，P＜0.05，P＜0.01)

3 討論

檢測結果是臨床醫(yī)生為患者作出醫(yī)療決策的重要依據，不僅與疾病本身的變化有關，同時還受分析前變異(CVp)、分析中變異(CVA)、個體內生物學變異CVI)的影響，即單個檢測結果的總變異CVp由 于 標準化操作逐步規(guī)范可以忽略不計，故+CVI2）1/2。實驗室內CVA大小直接影響參考變化值范圍大小，當CVA越大時，以人群為基礎建立參考值范圍的假陽性率就越高。為此在臨床監(jiān)測中引入RCV 統(tǒng)計概念，在評估檢測結果的變化時,兩次檢測結果在數值上的變化應該是兩次檢測結果的固有變化值之和，當兩次檢測結果變化大于RCV 時就具有臨床意義，RCV 比以人群為基礎的參考值范圍有著顯著優(yōu)點，但只用于監(jiān)測患者連續(xù)兩次檢測結果的變化，當兩個或兩個以上的檢測結果時使用RCV 會增加假陽性。對于連續(xù)檢測結果，推薦使用指數函數正態(tài)分布法計算單雙側RCF 的上、下限，建立RCF 的判斷范圍，降低假陽性率。RCFup定義為顯著性上升的上限乘以第一個檢測結果X1，只有當X2＞ RCFup×X1時說明上升具有顯著性意義。RCFdown定義為顯著性下降的下限乘以第一個結果X1，只有當X2＜ RCFdown×X1時說明下降具有顯著性意義。

表1 提供了GLU，HbA1c 不同的RCV 值，若檢測結果單向升高或降低，則選擇單側的RCV 值；若檢測結果升高和降低，則選擇雙側的RCV 值，為臨床醫(yī)生提供不同的診斷策略[8]。表2 提供了RCF 上下限值，通過計算評估檢測結果是否超過（RCFdown×X1～RCFup×X1）范圍，以判斷病人疾病改變的情況。例如：患者 HbA1c 首診檢測為6.0 %,第2 次檢測為6.3%，根據傳統(tǒng)參考區(qū)間判斷，兩次均為陽性結果；根據表1RCV計算結果，第1 次結果判斷為陰性，第2 次結果判斷為陽性（P＜0.05，Z=1.65）。因此，臨床醫(yī)生對該患者血糖控制情況很難作出正確的判定。利用RCV 指數函數正態(tài)分布法計算出的RCFup， RCFdown，可以對患者的連續(xù)多次檢測結果作出更好地預測。患者多次連續(xù)檢測結果會在RCF 單雙側上、下限之間波動，如果患者第n 次檢測結果（Xn）在 RCFdown×X1和RCFup×X1范圍之外，那么該檢測結果可被看作是有臨床意義的。若 Xn＞ RCFup×X1，說明患者病情發(fā)生了重大變化；若Xn＜ RCFdown×X1，說明患者病情可能趨于好轉。例如：患者連續(xù)5 次GLU 檢測結果分別為X1=5.83 mmol/L,X2=6.22 mmol/L,X3=7.96 mmol/L,X4=7.35 mmol/L,X5=7.04 mmol/L， 第2次檢測結果在 RCFdown×X1和RCFup×X1的范圍內，說明血糖控制較好。第3 次、第4 次檢測結 果 在RCF（P＜0.01，Z=2.33，Z=2.58） 單 側范圍(4.84～7.05) 和雙側范圍(4.72～7.23) 之外，說明糖尿病患者病情發(fā)生了重大變化，應采取相關治療或干預措施。第5 次檢測結果在RCF（P＜0.05，Z=1.65，Z=1.96）單側范圍(5.07～6.64)和雙側范圍(4.96～6.82)之外，在RCF（P＜0.01，Z=2.33，Z=2.58）單側范圍(4.84～7.05)和雙側范圍(4.72～7.23)之內，此時，臨床醫(yī)生應根據臨床需求，健康管理或疾病診斷來選取不同的診斷策略進行判讀。

綜上所述，RCV 和RCF 應用于疾病的篩選、診斷和監(jiān)測疾病的進展，具有諸多優(yōu)點,臨床對檢測結果進行分析時，不能只考慮項目的參考范圍，還必須結合 RCV 和RCF 值對患者真正的狀態(tài)作出正確判斷。